• MabThera é uma solução para infusão que oferece tratamento eficaz para condições em que os linfócitos B têm um papel crucial no desenvolvimento da doença. Disponível em embalagens de 2 frascos de 10 mL (100 mg/10 mL) ou 1 frasco de 50 mL (500 mg/50 mL).

MabThera® (rituximabe)

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Solução para diluição para infusão 100 mg / 10 mL 500 mg / 50 mL

MabThera®

Roche rituximabe Antineoplásico e antirreumático

APRESENTAÇÕES

Solução para diluição para infusão. Caixa com 2 frascos com 10 mL cada (100 mg / 10 mL) Caixa com 1 frasco com 50 mL (500 mg / 50 mL) VIA INTRAVENOSA USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada frasco com 10 mL contém

Princípio ativo: rituximabe .......................................................................................... 100 mg Cada frasco com 50 mL contém Princípio ativo: rituximabe .......................................................................................... 500 mg Excipientes: citrato de sódio, polissorbato 80, cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a MabThera? (via intravenosa).

1. INDICAÇÕES

MabThera? é indicado para o tratamento de: Linfoma não Hodgkin - pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, baixo grau ou folicular, CD20 positivo, recidivado ou resistente à quimioterapia; - pacientes com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia CHOP; - pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo, não tratados previamente, em combinação com quimioterapia; - pacientes com linfoma folicular, como tratamento de manutenção, após resposta à terapia de indução. Artrite reumatoide MabThera® em combinação com metotrexato está indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa que tiveram resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais terapias de inibição do fator de necrose tumoral (TNF). Leucemia linfoide crônica MabThera® em combinação com quimioterapia é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfoide crônica (LLC) não tratados previamente e com recaída / refratária ao tratamento.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM) MabThera® em combinação com glicocorticoides é indicado para o tratamento das seguintes vasculites ativas graves: granulomatose com poliangiite (GPA, conhecida também como Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

2 1. Linfoma não Hodgkin (LNH) de baixo grau ou folicular Monoterapia Tratamento inicial, semanal, em quatro doses: No estudo pivotal, 166 pacientes com LNH de baixo grau ou folicular de células B, recidivado ou resistente à quimioterapia receberam quatro doses de 375 mg/m2 de MabThera? em infusão IV, uma vez por semana. A taxa de resposta global (TRG) na população ITT (intenção de tratamento) foi de 48% (IC95% 41% - 56%), com 6% de respostas completas (RC) e 42% de respostas parciais (RP). A mediana projetada do tempo para progressão da doença nos pacientes responsivos foi de 13 meses. Em uma análise de subgrupo, a TRG foi maior em pacientes com subtipos histológicos da “International Working Formulation” B, C e D, em comparação com o subtipo A (58% versus 12%), foi maior em pacientes cuja maior lesão era < 5 cm versus > 7 cm no seu maior diâmetro (53% versus 38%) e foi maior em pacientes que apresentaram recidiva quimiossensível versus recidiva quimiorresistente (definida como duração de resposta < três meses) (50% versus 22%). A TRG em pacientes previamente tratados com transplante de medula óssea autóloga foi de 78% contra 43% em pacientes não submetidos a transplante de medula óssea autóloga. Idade, gênero, grau do linfoma, diagnóstico inicial, presença ou ausência de doença volumosa, desidrogenase láctica (LDH) alta ou normal ou presença de doença extranodal não apresentaram efeito estatisticamente significativo (teste exato de Fisher) sobre a resposta a MabThera?. Relação estatisticamente significativa foi encontrada entre taxas de resposta e comprometimento da medula óssea.

Quarenta por cento dos pacientes com comprometimento da medula óssea responderam, em comparação a 59% dos pacientes sem comprometimento da medula óssea (p = 0,0186). Esse achado não foi suportado por uma análise de regressão logística passo a passo, na qual os seguintes fatores foram identificados como prognósticos: tipo histológico, positividade bcl-2 no quadro inicial, resistência à última quimioterapia e doença volumosa. Tratamento inicial, semanal, em oito doses: Em um estudo multicêntrico de braço único, 37 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, recidivado ou resistente à quimioterapia receberam oito doses de 375 mg/m2 de MabThera? em infusão IV, uma vez por semana.

A TRG foi 57% (IC 95% 41% - 73%; RC 14%, RP 43%), com uma mediana projetada do tempo até a progressão da doença de 19,4 meses (variando de 5,3 até 38,9 meses). Doença volumosa, tratamento inicial, semanal, em quatro doses: Em dados compilados de três estudos, 39 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, com doença volumosa (lesão única > 10 cm de diâmetro), recidivado ou resistente à quimioterapia receberam quatro doses de 375 mg/m2 de MabThera?, em infusão IV, uma vez por semana. A TRG foi 36% (IC95% 21% - 51%, RC 3%, RP 33%), com a mediana do tempo até a progressão da doença de 9,6 meses (variando de 4,5 até 26,8 meses). Retratamento, semanal, em quatro doses: Em um estudo multicêntrico, de braço único, 58 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, recidivado ou resistente à quimioterapia, que haviam apresentado resposta objetiva a um tratamento anterior com MabThera? foram novamente tratados com quatro doses de 375 mg/m2 de MabThera? em infusão IV, uma vez por semana. Três desses pacientes já haviam recebido dois ciclos anteriores de MabThera? antes do estudo; portanto, receberam o terceiro já após a inclusão. Dois pacientes foram retratados duas vezes durante o estudo. Para os 60 retratamentos, a TRG foi 38% (IC95% 26% - 51%; RC 10%; e RP 28%), com mediana projetada do tempo para progressão da doença de 17,8 meses (variando de 5,4 até 26,6). Esse dado é comparado favoravelmente com o tempo de 12,4 meses até a progressão da doença obtido após o primeiro tratamento com MabThera?. Em associação à quimioterapia Tratamento inicial: Em um estudo randomizado, aberto, 322 pacientes com linfoma folicular sem tratamento prévio foram randomizados para receber quimioterapia CVP (ciclofosfamida 750 mg/m2 , vincristina 1,4 mg/m2 até o máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona 40 mg/m2 /dia nos dias 1 a 5) a cada três semanas, por oito ciclos, ou MabThera? 375 mg/m2 associado com CVP (R-CVP). MabThera? foi administrado no primeiro dia de cada ciclo de tratamento. No total, 321 pacientes (162 R-CVP, 159 CVP) receberam o tratamento e foram analisados quanto à eficácia.

3 O tempo mediano de acompanhamento foi de 53 meses. O esquema R-CVP levou a benefícios significativos, em comparação com CVP apenas em relação ao desfecho primário, tempo até a falha do tratamento (27 meses versus 6,6 meses, p < 0,0001, teste log-rank). A proporção de pacientes com resposta tumoral (RC, RCu - não confirmada, RP) foi significantemente maior (p < 0,0001 teste do qui-quadrado) no grupo R-CVP (80,9%) que no grupo CVP (57,2%). O tratamento com R-CVP, em comparação ao CVP, prolongou significativamente o tempo até a progressão da doença ou óbito em 33,6 meses e 14,7 meses, respectivamente (p < 0,0001, teste log-rank). A duração mediana da resposta foi de 37,7 meses no grupo R-CVP e de 13,5 meses no grupo CVP (p < 0,0001, teste log-rank). A diferença entre os grupos de tratamento, em relação à sobrevida global, mostrou forte benefício clínico (p = 0,029, teste logrank estratificado por centro de estudo): a porcentagem de sobrevida em 53 meses foi de 80,9% para pacientes no grupo R-CVP, em comparação a 71,1% para pacientes no grupo CVP. Os resultados de outros três estudos clínicos randomizados, usando MabThera® em combinação com outros regimes de quimioterapia, além do CVP, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona), MCP (mitoxantrona, clorambucil e prednisona), CHVP (ciclofosfamida, doxorrubicina, teniposido e prednisona) / alfainterferona também demonstraram melhorias significativas nas taxas de resposta, nos parâmetros dependentes do tempo e sobrevida global. Os principais resultados dos quatro estudos estão resumidos na Tabela 1 a seguir. Tabela 1. Resumo dos principais resultados de quatro estudos clínicos randomizados Fase III que avaliaram o benefício de MabThera® em diferentes regimes quimioterápicos em linfoma folicular Estudo Tratamento, N TA mediano, M TRG, % RC, % TPF / SLP / SLE mediano, M Taxa SG, % M39021 CVP, 159 R-CVP, 162 53 57 81 10 41 TPP mediano: 14,7 33,6 p < 0,0001 53 meses 71,1 80,9 p = 0,029 GLSG’00 CHOP, 205 R-CHOP, 223 18 90 96 17 20 TPF mediano: 2,6 anos NA p < 0,001 18 meses 90 95 p = 0,016 OSHO-39 MCP, 96 R-MCP, 105 47 75 92 25 50 SLP mediano: 28,8 NA p < 0,0001 48 meses 74 87 p = 0,0096 FL2000 CHVP-IFN, 183 R-CHVPIFN, 175 42 85 94 49 76 SLE mediano: 36 NA p < 0,0001 42 meses 84 91 p = 0,029 Abreviações: TA - tempo de acompanhamento do paciente; M - meses; TRG - taxa de resposta global; RC - resposta completa; TPF - tempo até falha do tratamento; TPP - tempo até progressão ou óbito; NA - não atingido; taxa SG - taxa de sobrevida global no período da análise; SLP - sobrevida livre de progressão; SLE - sobrevida livre de evento. Terapia de manutenção - Linfoma não Hodgkin folicular não tratado previamente Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, fase III, 1.193 pacientes com linfoma folicular avançado não tratado previamente receberam terapia de indução com R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ou RFCM (ciclofosfamida, fludarabina e mitoxantrona) (n = 44), de acordo com a escolha do investigador. Um total de 1.078 pacientes respondeu à terapia de indução, dos quais 1.018 foram randomizados para terapia de manutenção com MabThera® (n = 505) ou observação (n = 513). Os dois grupos de tratamento foram bem equilibrados com relação às características basais e condição da doença. O tratamento de manutenção com MabThera® consistiu em infusão simples de MabThera® na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea a cada dois meses, até a progressão da doença, ou por período máximo de dois anos. 4 Após o tempo mediano de observação de 25 meses da randomização, a terapia de manutenção com MabThera® resultou em melhora clínica e estatisticamente significante no desfecho primário de sobrevida livre de progress ão avaliada pelo investigador (SLP), quando comparada ao grupo de observação em pacientes com Linfoma não Hodgkin folicular não tratado previamente (Tabela 2). Essa melhora na SLP foi confirmada por um comitê de revisão independente (IRC) (Tabela 2). O benefício significativo do tratamento de manutenção com MabThera® foi também observado para os desfechos secundários de sobrevida livre de eventos (SLE), tempo para o próximo tratamento antilinfoma (TNLT), tempo para a próxima quimioterapia (TNCT) e taxa de resposta global (TRG) (Tabela 2). A atualização da análise correspondente ao tempo mediano de observação de 73 meses a partir da randomizaç ão confirma os resultados da análise primária (Tabela 2). Tabela 2. Resumo dos resultados de eficácia para manutenção com MabThera® versus observação (tempos medianos de observação de 25 e 73 meses) Parâmetro de eficácia Análise primáriaa Análise atualizadab Observação N = 513 Rituximabe manutenção N = 505 Observação N = 513 Rituximabe Manutenção N = 505 Desfecho primário Sobrevida livre de progressãoc Tempo mediano até o evento (meses) NA NA 49 NA Valor de p (teste logrank estratificado) p < 0,0001 p < 0,0001 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,50 [0,39; 0,64] 0,58 [0,48; 0,69] Desfecho secundário Sobrevida global Tempo mediano até o evento (meses) NA NA NA NA Valor de p (teste logrank estratificado) p = 0,7246 p = 0,8959 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,89 [0,45; 1,74] 1,02 [0,71; 1,47] Taxa de resposta global ao final da manutenção / observação Pacientes avaliados ao final do tratamento 398 389 509 500 Respondedores (RC/RCu, RP) 219/398 (55%) 288/389 (74%) 309/509 (61%) 395/500 (79%) Valor de p (teste ? 2 ) p < 0,0001 p < 0,0001 Não respondedores 179/398 (45%) 101/389 (26%) 200/509 (40%) 105/500 (21%) Pacientes com resposta completa (RC/RCu) 190 (48%) 260 (67%) 268 (53%) 361 (72%) Resposta parcial (RP) 29 (7%) 28 (7%) 41 (8%) 34 (7%) Doença estável (DE) 1 (< 1%) 0 (0%) 1 (< 1%) 1 (< 1%) Doença progressiva (DP) 162 (41%) 79 (20%) 181 (36%) 86 (17%) Sobrevida livre de evento Tempo mediano até o evento (meses) 38 NA 48 NA 5 Valor de p (teste logrank estratificado) p < 0,0001 p < 0,0001 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,54 [0,43; 0,69] 0,61 [0,51; 0,72] Tempo até o próximo tratamento antilinfoma Tempo mediano até o evento (meses) NA NA 71 NA Valor de p (teste logrank estratificado) p = 0,0003 p < 0,0001 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,61 [0,46; 0,80] 0,63 [0,52; 0,76] Tempo até o próximo tratamento de quimioterapia Tempo mediano até o evento (meses) NA NA 85 NA Valor de p (teste logrank estratificado) p = 0,0011 p = 0,0006 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,60 [0,44; 0,82] 0,70 [0,57; 0,86] Taxa de transformação na primeira progressão Pacientes com progressão 173 91 278 186 Pacientes com transformação 19/513 (4%) 11/505 (2%) 24/513 (5%) 16/505 (3%) NA: não atingido. 1 mês = 30,4375 dias (ou seja 365,25 dias / 12 meses). Valores de p e taxas de risco para os desfechos de tempo até o evento foram calculados usando o teste de log-rank estratificado e regressão de Cox estratificado, respectivamente. Os fatores de estratificação foram os tratamentos de indução recebidos e resposta ao tratamento de indução. Valores de p para as taxas de resposta foram calculados usando o teste ? 2 , e odds ratio foi calculado usando regressão logística (as análises da taxa de resposta não foram ajustadas). a. Corte clínico: 14/janeiro/2009. Tempo mediano de observação: 25,5 meses. b. Corte clínico: 31/janeiro/2013. Tempo mediano de observação: 73 meses. c.

Com base nas avaliações do investigador. A terapia de manutenção com MabThera® proporcionou benefício consistente em todos os subgrupos avaliados: gênero (homens, mulheres), idade (< 60 anos, ≥ 60 anos), índice de prognóstico internacional para linfoma folicular (FLIPI) (1, 2 ou 3), terapia de indução (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) e independente da qualidade de resposta ao tratamento de indução (RC ou RP). - Linfoma não Hodgkin folicular recidivado / refratário Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, fase III, 465 pacientes com LNH folicular recidivado / refratário foram randomizados em uma primeira etapa para terapia de indução com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona, n = 231) ou com MabThera® mais CHOP (R-CHOP, n = 234). Os dois grupos de tratamento foram bem equilibrados em relação às características basais e condição da doença. Um total de 334 pacientes alcançou remissão completa ou parcial na fase de indução e foi randomizado em uma segunda etapa para o tratamento de manutenção com MabThera® (n = 167) ou observação (n = 167). O tratamento de manutenção com MabThera® consistiu em infusão simples de MabThera® na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea a cada três meses, até a progressão da doença, ou por período máximo de dois anos. A análise final da eficácia incluiu todos os pacientes randomizados para ambas as fases do estudo.

Após o tempo mediano de observação de 31 meses para pacientes randomizados na fase de indução, R-CHOP melhorou significativamente o resultado em pacientes com LNH folicular recidivado / refratário, quando comparado com o CHOP (Tabela 3). 6 Tabela 3. Fase de indução: resumo dos resultados de eficácia para CHOP versus R-CHOP (tempo mediano de observação de 31 meses) CHOP R-CHOP Valor p Redução do risco 1 Eficácia primária TRG2 74% 87% 0,0003 ND RC2 16% 29% 0,0005 ND RP2 58% 58% 0,9449 ND Eficácia secundária SG (mediana) NA NA 0,0508 32% SLP (mediana) 19,4 meses 33,2 meses 0,0001 38% 1 As estimativas foram calculadas pelas taxas de risco. 2 Última resposta do tumor avaliada pelo investigador. O teste estatístico “primário” para a “resposta” foi o teste da tendência da RC versus RP versus sem resposta (p < 0,0001). Abreviações: ND ?não disponível; NA ?não atingido; TRG ?taxa de resposta global; RC ?resposta completa; RP ? resposta parcial; SG ?sobrevida global; SLP ?sobrevida livre de progressão.

Em pacientes randomizados para a fase de manutenção do estudo, o tempo mediano de observação foi de 28 meses, a partir da randomização para manutenção. O tratamento de manutenção com MabThera® conduziu a melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa no desfecho primário, a SLP (tempo desde a randomização para manutenção até a recidiva, progressão da doença ou óbito), quando comparado somente com a observação (p < 0,0001 teste log-rank). A mediana da SLP foi 42,2 meses no braço de manutenção com MabThera®, em comparação com 14,3 meses no braço de observação. Usando a análise de regressão de Cox, o risco de ocorrer progressão da doença ou óbito foi reduzido em 61% no grupo de tratamento de manutenção com MabThera®, quando comparado com a observação (IC95%; 45% - 72%). As taxas livres de progressão em 12 meses estimadas por Kaplan-Meier foram de 78% no grupo de manutenção com MabThera® versus 57% no grupo de observação. A análise da sobrevida global confirmou benefício significativo da manutenção com MabThera® sobre a observação (p = 0,0039 teste log-rank). A manutenção com MabThera® reduziu o risco de morte em 56% (IC95%; 22% - 75%).

O tempo mediano para novo tratamento contra o linfoma foi significativamente mais longo no grupo que recebeu tratamento de manutenção com MabThera®, em comparação com a observação (38,8 meses versus 20,1 meses, p < 0,0001 teste log-rank). A probabilidade de iniciar novo tratamento foi reduzida em 50% (IC95%; 30% - 64%). Em pacientes que atingiram RC/RCu (resposta completa / resposta completa não confirmada) como a melhor resposta durante o tratamento de indução, o tratamento de manutenção com MabThera® prolongou significativamente a mediana de sobrevida livre de doença (SLD), em comparação com o grupo de observação (53,7 versus 16,5 meses, p = 0,0003 teste log-rank) (Tabela 4). O risco de recidiva em pacientes com respostas completas foi reduzido em 67% (IC95%; 39% - 82%). Tabela 4. Fase de manutenção: resumo dos resultados de eficácia MabThera® versus observação (tempo mediano de observação de 28 meses) 7 Parâmetros de eficácia Estimativa Kaplan-Meier da mediana de tempo até o evento (meses) Redução do Observação risco (N = 167) MabThera® (N = 167) Valor p log-rank Sobrevida livre de progressão (SLP) 14,3 42,2 < 0,0001 61% Sobrevida global NA NA 0,0039 56% Tempo até um novo tratamento de linfoma 20,1 38,8 < 0,0001 50% Sobrevida livre da doençaa 16,5 53,7 0,0003 67% Análises de subgrupo SLP CHOP R-CHOP RC RP SG CHOP R-CHOP 11,6 22,1 14,3 14,3 NA NA 37,5 51,9 52,8 37,8 NA NA < 0,0001 0,0071 0,0008 < 0,0001 0,0348 0,0482 71% 46% 64% 54% 55% 56% NA: não atingido; a somente aplicável aos pacientes que obtiveram RC. O benefício do tratamento de manutenção com MabThera® foi confirmado em todos os subgrupos analisados, independentemente do regime de indução (CHOP ou R-CHOP) ou da qualidade da resposta para o tratamento de indução (RC ou RP) (Tabela 4). Prolongou também significativamente a mediana da SLP em pacientes respondedores à terapia de indução com CHOP (SLP mediana 37,5 meses versus 11,6 meses, p < 0,0001), bem como em pacientes que responderam à indução com R-CHOP (mediana da SLP 51,9 meses versus 22,1 meses, p = 0,0071). O tratamento de manutenção com MabThera® promoveu benefícios clinicamente significativos em sobrevida global para ambos os pacientes que responderam à terapia CHOP e R-CHOP na fase de indução do estudo. O tratamento de manutenção com MabThera® promoveu benefícios consistentes em todos os subgrupos testados: gênero (masculino, feminino), idade (≤ 60 anos, > 60 anos), estágio (III, IV), condição de desempenho da Organização Mundial de Saúde (OMS) (0 versus > 0), sintomas B (ausentes, presentes), infiltração da medula óssea (não versus sim), IPI (0 - 2 versus 3 - 5), escore FLIPI (0 - 1, versus 2 versus 3 - 5), número de sítios extranodais (0 - 1 versus >1), número de sítios nodais (< 5 versus > 5), número de regimes prévios (1 versus 2), melhor resposta à terapia prévia (RC/RP versus NC/DP), hemoglobina (< 12 g/dL versus > 12 g/dL), ?2 microglobulina (< 3 mg/L versus > 3 mg/L), LDH (elevado, não elevado), exceto para um pequeno grupo de pacientes com doença volumosa. 2. Linfoma não Hodgkin (LNH) difuso de grandes células B Em um estudo randomizado, aberto, 399 pacientes idosos (idade de 60 a 80 anos) com LNH difuso de gr andes células, sem tratamento prévio, receberam a quimioterapia padrão CHOP (ciclofosfamida 750 mg/m2 , doxorrubicina 50 mg/m2 , vincristina 1,4 mg/m2 até o máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona 40 mg/m2 /dia, nos dias 1 a 5), a cada três semanas, por oito ciclos, ou MabThera? 375 mg/m2 + CHOP (R-CHOP). MabThera? foi administrado no primeiro dia de cada ciclo. A análise de eficácia incluiu todos os pacientes randomizados (197 CHOP, 202 R-CHOP), com acompanhamento mediano de 31 meses de duração. Os dois grupos de tratamento foram bem balanceados nas suas características basais e condição da doença. A análise final confirmou que o R-CHOP aumenta significativamente a duração de sobrevida livre de eventos (o parâmetro primário de eficácia, no qual eventos considerados foram: óbito, recidiva, progressão do linfoma ou instituição de novo tratamento contra o linfoma) (p = 0,0001). Pelo método de Kaplan - 8 Meier, a estimativa mediana da duração da sobrevida livre de eventos foi de 35 meses no braço de R-CHOP, comparada a 13 meses no braço de CHOP (redução de risco de 41%). Aos 24 meses, a estimativa para sobrevida global foi de 68,2% no braço de R-CHOP, comparada a 57,4% no braço de CHOP. Uma análise da sobrevida global realizada com tempo de seguimento mediano de 60 meses de duração confirmou os benefícios do R-CHOP sobre o tratamento com CHOP (p = 0,0071), representando redução de risco de 32%.

A análise de todos os parâmetros secundários (taxa de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida livre de doença, duração da resposta) comprovou o efeito do tratamento com R-CHOP, em comparação ao CHOP. A taxa de resposta completa após o ciclo 8 foi de 76,2% no grupo R-CHOP e 62,4% no grupo CHOP (p = 0,0028). O risco de progressão da doença foi reduzido em 46%, e o risco de recaída, em 51%. Em todos os subgrupos de pacientes (gênero, idade, IPI ajustado à idade, estágio de Ann Arbor, ECOG, β2microglobulina, LDH, albumina, sintomas B, doença volumosa, sítios extranodais, comprometimento da medula óssea), as taxas de risco para sobrevida livre de eventos e sobrevida global (R-CHOP comparado ao CHOP) foram menores que 0,83 e 0,95, respectivamente. R-CHOP associou-se à melhora no resultado, para pacientes com alto ou baixo risco, de acordo com o IPI ajustado por idade. 3. Leucemia linfoide crônica (LLC) sem tratamento prévio e com recaída / refratária Em dois estudos randomizados, abertos, um total de 817 pacientes com LLC sem tratamento prévio e 552 pacientes com LLC recaída / refratária foram escolhidos para receber quimioterapia FC (25 mg/m2 fludarabina, ciclofosfamida 250 mg/m2 , nos dias 1 - 3), a cada quatro semanas, durante seis ciclos, ou MabThera? em combinação com FC (RFC). MabThera? foi administrado na dosagem de 375 mg/m2 durante o primeiro ciclo um dia antes da quimioterapia e na dosagem de 500 mg/m2 no primeiro dia de cada ciclo de tratamento subsequente. Um total de 810 pacientes (403 RFC, 407 FC) no estudo de primeira linha (Tabela 5 e Tabela 6) e 552 pacientes (276 R-FC, 276 FC) para o estudo de recaída / refratária (Tabela 7) foi analisado para eficácia. No estudo de primeira linha, após o tempo mediano de observação de 20,7 meses, a sobrevida livre de progressão (desfecho primário) mediana foi de 40 meses no grupo de R-FC e 32 meses no grupo de FC (p < 0,0001, teste logrank) (Tabela 5). As análises da sobrevida global mostraram melhora da sobrevida em favor do braço de R-FC (p = 0,0427 teste log-rank). Esses resultados foram confirmados no acompanhamento estendido: após o tempo mediano de observação de 48,1 meses, a mediana de SLP foi 55 meses no grupo de R-FC e 33 meses no grupo de FC (p < 0,0001, teste log-rank) e a análise da sobrevida global continuou a mostrar um benefício significante do tratamento R-FC sobre a quimioterapia FC (p = 0,0319, teste log-rank). O benefício em termos de SLP foi observado consistentemente na maioria dos subgrupos de pacientes analisados de acordo com o risco da doença no período basal (isto é, classificação de Binet A-C) e foi confirmado no acompanhamento estendido (Tabela 6).

Tabela 5. Primeira linha de tratamento de leucemia linfoide crônica - Resumo dos resultados de eficácia para MabThera? com FC versus FC - tempo mediano de observação de 20,7 meses 9 Parâmetros de eficácia Estimativa Kaplan-Meier da mediana de tempo até o evento (meses) Taxa de risco FC (n = 407) R-FC (n = 403) Valor p logrank Sobrevida livre de progressão (SLP) 32,2 39,8 < 0,0001 0,56 (32,8)*** (55,3)*** (< 0,0001)*** (0,55)*** Sobrevida global NA NA 0,0427 0,64 (NA)*** (NA)*** (0,0319)*** (0,73)*** Sobrevida livre de evento 31,1 39,8 < 0,0001 0,55 (31,3)*** (51,8)*** (< 0,0001)*** (0,56)*** Taxa de resposta (RC, nRP ou RP) 72,7% 86,1% < 0,0001 n.a. Taxa de RC 17,2% 36,0% < 0,0001 n.a. Duração da resposta* 34,7 (36,2)*** 40,2 (57,3)*** 0,0040 (< 0,0001)*** 0,61 (0,56)*** Sobrevida livre da doença** NA (48,9)*** NA (60,3)*** 0,7882 (0,0520)*** 0,93 (0,69)*** Tempo até um novo tratamento para LLC NA (47,2)*** NA (69,7)*** 0,0052 (< 0,0001)*** 0,65 (0,58)*** Taxa de resposta e taxa de RC analisadas usando Teste Qui-quadrado NA: não atingido; n.a.: não aplicável * Somente aplicável a pacientes com RC, nRP (resposta parcial nodular) ou RP como resposta final do tratamento. ** Somente aplicável a pacientes com RC como resposta final do tratamento. *** Valores em parênteses correspondem ao tempo mediano de observação de 48,1 meses (população ITT: 409 FC, 408 R-FC). Tabela 6. Taxa de risco de sobrevida livre de progressão de acordo com a classificação de Binet (ITT) – tempo mediano de observação de 20,7 meses Sobrevida livre de progressão (SLP) Número de pacientes Taxa de risco (IC 95%) Valor p log-rank FC R-FC Estágio de Binet A 22 (22)* 18 (18)* 0,13 (0,03; 0,61) (0,39 (0,15; 0,98))* 0,0025 (0,0370)* Estágio de Binet B 257 (259)* 259 (263)* 0,45 (0,32; 0,63) (0,52 (0,41; 0,66))* < 0,0001 (< 0,0001)* Estágio de Binet C 126 (126)* 125 (126)* 0,88 (0,58; 1,33) (0,68 (0,49; 0,95))* 0,5341 (0,0215)* IC: intervalo de confiança. * Valores correspondem ao tempo mediano de observação de 48,1 meses (população ITT: 409 FC, 408 R-FC). No estudo de pacientes com LLC recaída / refratária, a mediana da sobrevida livre de progressão (desfecho primário) foi de 30,6 meses no grupo de R-FC e 20,6 meses no grupo do FC (p = 0,0002, teste log-rank). O benefício em termos de SLP foi observado na maioria dos subgrupos de pacientes analisados de acordo com o risco da doença no período basal. Melhora discreta, mas não significativa, na sobrevida global foi relatada no R-FC, em comparação com o braço de FC. Tabela 7. Tratamento de leucemia linfoide crônica com recaída / refratária - Resumo dos resultados de eficácia para MabThera? com FC versus FC (tempo mediano de observação de 25,3 meses) 10 Parâmetros de eficácia Estimativa Kaplan-Meier da mediana de tempo até o evento (meses) Redução do risco FC (n = 276) R-FC (n = 276) Valor p log-rank Sobrevida livre de progressão (SLP) 20,6 30,6 0,0002 35% Sobrevida global 51,9 NA 0,2874 17% Sobrevida livre de evento 19,3 28,7 0,0002 36% Taxa de resposta (RC, nRP ou RP) 58% 69,9% 0,0034 n.a. Taxa de RC 13,0% 24,3% 0,0007 n.a. Duração da resposta* 27,6 39,6 0,0252 31% Sobrevida livre da doença** 42,2 39,6 0,8842 -6% Tempo até um novo tratamento para LLC 34,2 NA 0,0024 35% Taxa de resposta e taxa de RC analisadas usando Teste Qui-quadrado. NA: não atingido; n.a.: não aplicável. * Somente aplicável a pacientes com RC, nRP ou RP como resposta final do tratamento. ** Somente aplicável a pacientes com RC como a melhor resposta global. Resultados de outros estudos suporte que utilizaram MabThera® em combinação com outras quimioterapias (incluindo CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) para o tratamento de pacientes com LLC têm também demonstrado elevada taxa de resposta global com taxas de SLP promissoras, sem acrescentar toxicidade para o tratamento.

4. Artrite reumatoide A eficácia e a segurança de MabThera® em aliviar os sinais e sintomas da artrite reumatoide foram demonstradas em três estudos randomizados, controlados, duplos-cegos e multicêntricos. O Estudo 1 foi um estudo duplo-cego, comparativo, que incluiu 517 pacientes com resposta inadequada ou intolerância a um ou mais inibidores de TNF. Os pacientes elegíveis tinham artrite reumatoide ativa grave diagnosticada de acordo com os critérios do American College of Reumatology (ACR). O desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançou resposta ACR 20 na semana 24. Os pacientes receberam 2 x 1.000 mg de MabThera®, cada uma precedida por 100 mg de metilprednisolona IV, separadas por um intervalo de 15 dias. Todos os pacientes receberam concomitantemente metotrexato (MTX) oral (10 - 25 mg/semana) e 60 mg de prednisolona oral nos dias 2 - 7 e 30 mg nos dias 8 - 14 após a primeira infusão. Os pacientes foram acompanhados além da semana 24 em relação aos desfechos tardios, incluindo avaliação radiográfica em 56 semanas. Nesse período, os pacientes poderiam ter recebido outros cursos de rituximabe durante um prolongamento aberto do protocolo de estudo. O Estudo 2 foi randomizado, duplo-cego, duplo-mascarado, multifatorial, que comparou duas doses diferentes de rituximabe administradas com ou sem um dos dois regimes de corticosteroide pré-infusional em combinação com metotrexato semanal em pacientes com artrite reumatoide ativa que não responderam ao tratamento com um a cinco outros DMARDs. O Estudo 3 foi um estudo duplo-cego, duplo-mascarado, controlado e avaliou a monoterapia com rituximabe e rituximabe em combinação com ciclofosfamida ou metotrexato em pacientes com artrite reumatoide ativa que não responderam a um ou mais DMARDs anteriores. O grupo de comparação, em todos os três estudos, recebeu metotrexato semanal (10 - 25 mg/semana). Resultados de atividade da doença 11 Nos três estudos, a proporção de pacientes que alcançou melhora de, pelo menos, 20% no escore ACR foi significativamente maior após rituximabe (2 x 1.000 mg), em comparação com pacientes tratados com metotrexato apenas (Tabela 8). Em todos os estudos de desenvolvimento, o benefício do tratamento foi similar em todos os pacientes, independentemente de idade, gênero, superfície corporal, raça, número de tratamentos anteriores ou status do fator reumatoide. Melhora clínica e estatisticamente significativa também foi notada em todos os componentes individuais da resposta ACR ?número de articulações dolorosas e edemaciadas, avaliação global do paciente e do médico, escore do índice de incapacidade (HAQ), avaliação da dor e PCR (mg/dL)?. Tabela 8. Comparação das respostas ACR na semana 24 entre os estudos (população ITT) Resposta ACR Placebo + MTX Rituximabe + MTX Estudo 1 n = 201 n = 298 ACR 20 36 (18%) 153 (51%)1 ACR 50 11 (5%) 80 (27%)1 ACR 70 3 (1%) 37 (12%)1 Estudo 2 n = 143 n = 185 ACR 20 45 (31%) 96 (52%)2 ACR 50 19 (13%) 61 (33%)2 ACR 70 6 (4%) 28 (15%)2 Estudo 3 (n = 40) (n = 40) ACR 20 15 (38%) 28 (70%)3 ACR 50 5 (13%) 17 (43%)3 ACR 70 2 (5%) 9 (23%)3 1 p ? 0,0001. 2 p ? 0,001. 3 p < 0,05. No Estudo 3, a resposta ACR 20, em pacientes tratados apenas com rituximabe, foi de 65%, em comparação com 38% em pacientes tratados apenas com metotrexato (p = 0,025). Os pacientes tratados com MabThera® tiveram redução significativamente maior no escore de atividade da doença (DAS 28) que os pacientes tratados apenas com metotrexato. Resposta EULAR boa e moderada foi alcançada por um número significativamente maior de pacientes tratados com rituximabe, em comparação com pacientes tratados com metotrexato apenas (Tabela 9). Tabela 9. Comparação entre estudos de respostas DAS e EULAR na semana 24 (população ITT) 12 Placebo + MTX Rituximabe + MTX 2 x 1g Estudo 1 (n = 201) (n = 298) Mudança no DAS 28 [média (DP)] -0,4 (1,2) -1,9 (1,6)* Resposta EULAR (%) Nenhuma Moderada Boa 78% 20% 2% 35% 50%* 15% Estudo 2 (n = 143) (n = 185) Mudança média no DAS 28 (DP) -0,8 (1,4) -2,0 (1,6) Resposta EULAR Nenhuma Moderada Boa 61% 35% 4% 37% 40% 23% Estudo 3 n = 40 n = 40 Mudança no DAS [média (DP)] -1,3 (1,2) -2,6 (1,3) Resposta EULAR Nenhuma Moderada Boa 50% 45% 5% 18% 63% 20% * Valor de p < 0,0001. Os valores de p não foram calculados para os estudos 2 e 3. Inibição do dano articular No Estudo 1, o dano estrutural articular foi avaliado radiograficamente e expresso como alteração no Escore Total de Sharp Modificado (mTSS) e seus componentes, escore de erosão e de estreitamento do espaço articular. Esse estudo conduzido em pacientes TNF-IR que receberam MabThera® em combinação com metotrexato demonstrou redução significativa da progressão radiográfica em 56 semanas, em comparação com pacientes que receberam apenas metotrexato. Maior proporção de pacientes que receberam MabThera® também não apresentou progressão da erosão após 56 semanas. Também foi observada inibição da taxa de progressão do dano articular em longo prazo. A análise radiográfica em dois anos, no estudo 1, demonstrou progressão significativamente menor no dano estrutural articular em pacientes que receberam MabThera® (2 x 1.000 mg) + MTX, em comparação com pacientes que receberam MTX apenas, bem como uma proporção significativamente maior de pacientes sem nenhuma progressão de dano articular em um período de dois anos. Tabela 10. Resultados radiográficos em 1 ano no Estudo 1 (População ITT modificada) Placebo + MTX Rituximabe + MTX (2 x 1.000 mg) Estudo 1 (TNF-IR) (n = 184) (n = 273) Alteração média em relação ao valor basal: Escore Total de Sharp Modificado 2,30 1,01* Escore de Erosão 1,32 0,60* Escore de estreitamento articular 0,98 0,41** Proporção de pacientes sem nenhuma alteração radiográfica 46% 53% NS Proporção de pacientes sem mudança na erosão 52% 60%* NS Os resultados radiográficos foram avaliados na semana 56 no Estudo 1. Cento e cinquenta pacientes originalmente randomizados para placebo + MTX no estudo 1 receberam pelo menos um curso de rituximabe + MTX em um ano. * p < 0,05. ** p < 0,001. NS = não significante. 13 Resultados de qualidade de vida Os pacientes tratados com MabThera® apresentaram melhora em todos os resultados (Questionários HAQ-DI, FACIT-Fadiga e SF-36). Reduções significativas no índice de invalidez (HAQ-DI), fadiga (FACIT-Fadiga) e melhoras nos domínios físico e mental do SF-36 foram observadas em pacientes tratados com MabThera®, em comparação aos pacientes tratados apenas com metotrexato. Tabela 11. Questionário Breve de Inquérito de Saúde (SF-36): mudança média e categoria de mudança na semana 24 em relação ao período basal Estudo 1 Estudo 2 Placebo + MTX n = 197 Rituximabe + MTX n = 294 Placebo + MTX n = 141 Rituximabe + MTX n = 178 Saúde mental Mudança média (DP) 1,3 (9,4) 4,7 (11,8) 1,8 (8,0) 3,2 (11,2) Valor de p* 0,0002 Melhora 40 (20%) 111 (38%) 29 (21%) 60 (34%) Inalterado 128 (65%) 144 (49%) 99 (70%) 90 (51%) Piora 29 (15%) 39 (13%) 13 (9%) 28 (16%) Valor de p* 0,0015 Saúde física Mudança média (DP) 0,9 (5,7) 5,8 (8,5) 1,96 (6,3) 6,1 (8,2) Valor de p* < 0,0001 Melhora 25 (13%) 141 (48%) 37 (26%) 88 (49%) Inalterado 158 (80%) 136 (46%) 92 (65%) 81 (46%) Piora 14 (7%) 17 (6%) 12 (9%) 9 (5%) Valor de p* < 0,0001 * Nenhum teste foi realizado nos dados do estudo 2. Categoria de mudança da saúde mental: mudança > 6,33 = melhora, -6,33 < mudança < 6,33 = inalterado, mudança < -6,33 = piora. Categoria de mudança da saúde física: mudança > 5,42 = melhora, -5,42 < mudança < 5,42 = inalterado, mudança < - 5,42 = piora. Tabela 12. Respostas HAQ e FACIT-F na semana 24 no Estudo 1 Resposta na semana 24: Mudança versus período basal Placebo + MTX1 n = 201 média (DP) Rituximabe + MTX1 n = 298 média (DP) Valor de p HAQ2 -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) < 0,0001 FACIT-F 3 -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) < 0,0001 1 MTX. 2 Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ). 3 Avaliação funcional de terapia para doença crônica (FACIT-F). Na semana 24, em todos os três estudos, a proporção de pacientes que apresentaram melhora clinicamente relevante no HAQ-DI (definido como uma diminuição no escore total > 0,25) foi maior nos pacientes tratados com rituximabe que entre os pacientes que receberam metotrexato em monoterapia. Avaliações laboratoriais 14 Cerca de 10% dos pacientes com AR apresentaram HACA positivo nos estudos clínicos. A emergência de HACA não se associou à piora clínica ou a maior risco de reações infusionais na maioria dos pacientes. A presença de HACA pode estar associada à piora das reações à infusão ou alérgicas após a segunda infusão de cursos subsequentes. Raramente observou-se falha na depleção de células B após cursos adicionais do tratamento. Em pacientes com fator reumatoide positivo (FR+), observou-se diminuições acentuadas nas concentrações do FR, após tratamento com rituximabe, nos três estudos (intervalo de 45% - 64%, figura 1).

Figura 1. Mudança percentual na concentração do FR ao longo do tempo no estudo 1 (população ITT, pacientes FR+) No geral, as concentrações plasmáticas totais de imunoglobulina (Ig) e as contagens totais de linfócitos e leucócitos permaneceram dentro dos limites de normalidade após tratamento com MabThera®, com exceção de queda transitória de leucócitos nas primeiras quatro semanas após o tratamento. Títulos IgG específicos para caxumba, rubéola, varicela, toxoide tetânico, influenza e streptococcus pneumoniae permaneceram estáveis nas 24 semanas após exposição a MabThera® em pacientes com AR. Os efeitos do rituximabe nos diversos biomarcadores foram avaliados em um subestudo que avaliou o impacto de um único curso de rituximabe nos níveis dos marcadores bioquímicos, incluindo marcadores de inflamação (interleucina 6, proteína C reativa, amiloide sérico A, proteína S100 isotipos A8 e A9), autoanticorpos (FR e anti-CCP) e marcadores de remodelação óssea ?osteocalcina e peptídeo terminal procolágeno 1 N (P1NP)?. O tratamento com rituximabe, em monoterapia ou em combinação com MTX ou ciclofosfamida, reduziu significativamente os níveis dos marcadores inflamatórios versus MTX em monoterapia nas primeiras 24 semanas. Os níveis dos marcadores de renovação óssea, osteocalcina e P1NP aumentaram significativamente nos grupos rituximabe, em comparação aos grupos de MTX. Retratamento Após a conclusão do período do estudo duplo-cego, comparativo, de 24 semanas, os pacientes receberam permissão para se inscreverem em um estudo aberto, de longo prazo, de acompanhamento. Os pacientes receberam séries 15 subsequentes de MabThera®, de acordo com a avaliação da atividade da doença pelo médico, independentemente da contagem de linfócitos B periféricos. O tempo de intervalo entre os cursos de tratamento foi variável, com a maioria dos pacientes recebendo terapia adicional de 6 - 12 meses após o curso inicial. Alguns pacientes necessitaram de retratamento com menor frequência. A resposta ao curso adicional foi de magnitude similar à do curso de tratamento inicial, conforme evidencia a mudança do DAS 28, em relação ao valor basal (Figura 2). Figura 2. Mudança média no DAS 28 com o tempo após o primeiro e segundo cursos de tratamento (população anti-TNF prévia) Estudo de taxa de infusão de 120 minutos (ML25641) Em um estudo clínico multicêntrico, aberto, de um único braço, 351 pacientes com artrite reumatoide ativa, moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada a pelo menos um inibidor de TNF e estavam recebendo MTX, iriam receber dois cursos de tratamento de MabThera®. Pacientes virgens de tratamento com MabThera® (n = 306) e aqueles que tinham recebido 1 ou 2 cursos anteriores de MabThera® (n = 45), 6 – 9 meses antes do basal, eram elegíveis a participarem do estudo. Os pacientes receberam dois cursos de tratamento com MabThera® (2 x 1000 mg) + MTX, sendo o primeiro curso administrado no Dia 1 e Dia 15 e o segundo curso, 6 meses depois, nos dias 168 e 182. A primeira infusão do primeiro curso (Dia 1) foi administrada ao longo de um período de 4,25h (255 minutos). A segunda infusão do primeiro curso (Dia 15) e ambas as infusões do segundo curso (Dia 168 e Dia 182) foram administrados ao longo de um período de 2 horas (120 minutos). Qualquer paciente que apresentasse uma reação grave relacionada à infusão em qualquer infusão era retirado do estudo. O objetivo primário do estudo foi avaliar a segurança de se administrar a segunda infusão do primeiro curso de MabThera®, ao longo de um período de 2 horas (120 minutos). A incidência de reações relacionadas à infusão no Dia 15 foi 6,5 % (IC 95% [4,1% - 9,7%]), consistente com a taxa observada historicamente. Não foram observadas reações graves relacionadas à infusão. Os dados observados para as infusões no Dia 168 e Dia 182 (infusão de 120 minutos) demonstraram uma baixa incidência de reações relacionadas 16 à infusão, similares a taxa observada historicamente, sem ocorrência de reações graves relacionadas à infusão (vide item “Reações adversas - Experiência originada dos estudos clínicos em artrite reumatoide”). 5. Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) Um total de 197 pacientes com granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) ativas graves foi incluído e tratado em um estudo de não inferioridade, multicêntrico, ativo controlado, randomizado e duplo-cego. Os pacientes tinham 15 anos ou mais e diagnóstico de Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener) ativa grave (75% dos pacientes) ou Poliangiite Microscópica (PAM) ativa grave (24% dos pacientes), de acordo com o critério da Conferência do Consenso de Chapel Hill (1% dos pacientes tinha tipo de GPA e PAM desconhecido). Os pacientes foram randomizados em uma taxa de 1:1 para receber ciclofosfamida oral diária (2 mg/kg/dia) por 3 - 6 meses, seguida de azatioprina ou MabThera® (375 mg/m2 ), uma vez por semana, por quatro semanas. Os pacientes de ambos os braços receberam 1.000 mg de metilprednisolona em pulsoterapia intravenosa (IV) (ou outro glicocorticoide dose equivalente) por dia, por um a três dias, seguida de prednisona oral (1 mg/kg/dia, não excedendo 80 mg/dia). A retirada da prednisona deveria estar completa em seis meses a partir do início do tratamento do estudo. A medida do resultado primário foi a remissão completa em seis meses, definida como escore de Atividade de Vasculite de Birmingham para Granulomatose de Wegener (BVAS/WG) igual a zero, sem estar em uso de terapia com glicocorticoide. A margem de não inferioridade pré-especificada para a diferença de tratamento foi de 20%. O estudo demonstrou não inferioridade de MabThera® em relação à ciclofosfamida para a remissão completa em seis meses (Tabela 13). Adicionalmente, a taxa de remissão completa no braço de MabThera® foi significantemente maior que a taxa de remissão completa estimada em pacientes com GPA e PAM graves não tratados ou tratados apenas com glicocorticoides, baseado em dados de controle histórico. A eficácia foi observada tanto nos pacientes com GPA e PAM recentemente diagnosticados como nos pacientes com doença recidivada. Tabela 13. Porcentagem de pacientes que tiveram remissão completa em seis meses (população com intenção de tratamento) MabThera® (n ? 99) Ciclofosfamida (n ? 98) Diferença de tratamento (MabThera® − Ciclofosfamida) Taxa 63,6% 53,1% 10,6% IC 95,1%b (54,1%, 73,2%) (43,1%, 63,0%) (?3,2%, 24,3%) a IC = intervalo de confiança. a Não inferioridade foi demonstrada, uma vez que o menor limite (?3,2%) foi maior que a margem de não inferioridade predeterminada (?20%). b O nível de confiança de 95,1% reflete um alfa adicional de 0,001 a ser considerado em uma análise de eficácia interina. Referências bibliográficas 1. Weaver R., Shen CD., Grillo-Lopez AJ. Pivotal phase III multi-center study to evaluate the safety and efficacy of once weekly times four dosing of IDEC-C2B8 (IDEC-102) in patients with relapsed low-grade or follicular B-cell lymphoma. Protocol IDEC-102-05. IDEC Clinical Study Report 102-01-04, January 15, 1997. 2. McLaughlin P., Grillo-Lopez AJ., Link BK., et al. 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Integrated summary of efficacy and safety of rituximab, September 27, 1999. Section 3.A.4. Claimed effect, response rate/time to progression IDEC Pharmaceuticals Corporation, Rituxan? Biologic License Application Supplement, October 19, 1999. 7. Weaver R., Eldredge E., Alkuzweny B. Integrated Summary of Efficacy and Safety of Rituximab, September 27, 1999. Section 3.B.3. Claimed Effect, Response Rate/Time to Progression IDEC Pharmaceuticals Corporation, Rituxan? Biologic License Application Supplement, October 19, 1999. 8. Weaver R. Clinical Study Report 102-01-10. Phase II multi-center study to evaluate the safety and efficacy of once weekly times four dosing of Rituxan? (IDEC-102) in selected patients with low-grade or follicular B-cell lymphoma (re-treatment), Protocol IDEC-102-08-R, March 22, 1999. 9. Davis TA., Grillo-Lopez AJ., White CA., et al. Rituximab anti-CD20 monoclonal antibody therapy in non-Hodgkin’s lymphoma: safety and efficacy of re-treatment. 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Strausak D., et al. Clinical Study Report – 5-year survival update for study BO16368 / LNH98-5 (GELA). A randomized trial comparing CHOP with CHOP + rituximab in elderly patients with previously untreated large B-cell lymphoma. Research Report No. 1016792, December, 2004. 15. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW et al (REFLEX Trial Group). Rituximab for Rheumatoid Arthritis Refractory to AntiTumor Necrosis Factor Therapy – Results of a Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial Evaluating Primary Efficacy and Safety at Twenty-Four Weeks. Arthritis & Rheumatism 2006;54(9): 2793-2806. 16. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al (DANCER Study Group). The Efficacy and Safety of Rituximab in Patients With Active Rheumatoid Arthritis Despite Methotrexate Treatment – Results of a Phase IIb Randomized, DoubleBlind, Placebo-Controlled, Dose-Ranging Trial. Arthritis & Rheumatism 2006;54(5):1390-1400. 17. Edwards JCW, Szczepánski L, Szechinski J et al. 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Clinical Study Report – Rituximab- First Annual Update, Protocol ML17102. Research Report No.1041350. 35. Clinical Study Report Addendum – Protocol WA17042/IDEC102-20: A randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter study to evaluate the safety and efficacy of rituximab in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to anti-TNF therapies: radiographic findings at 2 years. August 2008. (CDS Vs 12.0). 36. Clinical Study Report – CSR ITN021AI - Rituximab Therapy for the Induction of Remission and Tolerance in ANCAAssociated Vasculitis. September 2010. (CDS Vs 15.0) 37. Integrated Summary of Efficacy - Rituximab in AAV. September 2010. (CDS Vs 15.0) 38. Update Clinical Study Report – Protocol MO18264 – A Multicenter, Phase III, Open-Label, Randomized Study in Patients with Advanced Follicular Lymphoma Evaluating the Benefit of Maintenance Therapy with Rituximab after Induction of Response with Chemotherapy plus Rituximab in Comparison with No Maintenance Therapy – Report N0 1057423 – October 2013 (CDS Vs 25.0). 39. Clinical Study Report – Protocol ML25641 – A Multicenter, Open-Label, Single Arm Study to Evaluate the Safety of Administering Rituximab At a More Rapid Infusion Rate in Patients With Rheumatoid Arthritis – September 2013 (CDS Vs 25.0). 40. CTD 2.7.3. Summary of Clinical Efficacy (Research Report 1033086, dated April 2009.) (CDS Vs 12.0).

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica Mabthera? é um anticorpo monoclonal quimérico (camundongo / humano) que se liga especificamente ao antígeno transmembrana CD20, que se expressa desde os linfócitos pré-B até os linfócitos B maduros, mas não em células progenitoras, células pró-B, plasmócitos ou em outros tecidos. O antígeno está presente em > 95% de todas as células B dos linfomas não Hodgkin (LNH). Após ligação com o anticorpo, o antígeno CD20 não é introduzido na célula nem liberado da membrana celular para o ambiente. O antígeno CD20 não circula no plasma como antígeno livre e, portanto, não compete pela ligação com anticorpos. MabThera? liga-se ao antígeno CD20 dos linfócitos B e inicia reações imunológicas que mediarão a lise da célula B. Possíveis mecanismos para a lise celular são: citotoxicidade dependente do complemento (CDC), citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e indução de apoptose. Os estudos in vitro demonstraram que MabThera? sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a quimioterápicos para os efeitos citotóxicos de alguns desses agentes quimioterápicos. 19 O número de células B periféricas diminui até níveis inferiores aos normais, depois da primeira dose de MabThera®. Em pacientes tratados para doenças hematológicas malignas, a recuperação de células B começou dentro de seis meses de tratamento, geralmente, retornando a níveis normais dentro de 12 meses após a conclusão do tratamento, embora possa levar mais tempo em alguns pacientes (vide item “Reações adversas – Experiência advinda dos estudos clínicos em Onco-hematologia”). Em pacientes com AR, a duração da depleção de células B periféricas foi variável. A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da completa repopulação de células B. Uma proporção pequena de pacientes teve depleção de células B periféricas prolongada, com duração de dois anos ou mais, após a sua última dose de MabThera?. Em pacientes com GPA e PAM, as células sanguíneas periféricas B CD19 foram depletadas para menos que 10 células/µL após as duas primeiras infusões de rituximabe e se mantiveram nesse nível na maioria dos pacientes até o sexto mês. De 67 pacientes avaliados quanto à presença de anticorpos humanos anticamundongo (HAMA), nenhum foi positivo. De 356 pacientes com linfoma não Hodgkin avaliados quanto à presença de anticorpos antiquiméricos humanos (HACA), 1,1% (4 pacientes) era positivo. Farmacocinética Linfoma não Hodgkin (LNH) Baseadas em uma análise farmacocinética populacional, que incluiu 298 pacientes com LNH que receberam infusões únicas ou múltiplas de MabThera? como único agente ou em combinação com quimioterapia CHOP, as estimativas populacionais típicas de depuração inespecífica (CL1), depuração específica (CL2) provavelmente com a participação das células B ou carga tumoral e volume de compartimento central de distribuição (V1) foram 0,14 L/dia, 0,59 L/dia e 2,7 L, respectivamente. A meia-vida estimada de eliminação terminal mediana de rituximabe foi de 22 dias (de 6,1 a 52 dias). O número basal de células CD19 positivas e o tamanho das lesões tumorais mensuráveis contribuíram para a variabilidade em CL2 de rituximabe em 161 pacientes que receberam 375 mg/m2 em infusão IV, em quatro doses semanais. Os pacientes com número mais elevado de células CD19 positivas ou lesões tumorais maiores apresentaram CL2 mais elevado. No entanto, continuou existindo um grande componente de variabilidade interindividual para CL2, após correção para o número de células CD19 positivas e o tamanho da lesão tumoral. O V1 variou de acordo com a superfície de área corpórea (SAC) e terapia CHOP. Essa variabilidade em V1 (27,1% e 19,0%), influenciada pela a variabilidade da SAC (1,53 a 2,32 m2 ) e pela terapia concomitante com CHOP, respectivamente, foi relativamente pequena. Idade, gênero, raça, e a condição de desempenho da OMS não tiveram efeito na farmacocinética de rituximabe. Essa análise sugere que o ajuste da dose de rituximabe de acordo com qualquer uma das covariáveis testadas não deve resultar em redução significativa da variabilidade da farmacocinética. MabThera?, na dose de 375 mg/m2 , foi administrado em infusão IV, uma vez por semana, até o total de quatro doses, a 203 pacientes com LNH previamente não expostos a rituximabe. A Cmáx média após a quarta infusão foi 486 µg/mL (de 77,5 a 996,6 µg/mL). As concentrações de pico e vale de rituximabe foram inversamente proporcionais ao número basal de células B CD19 positivas circulantes e carga de doença. A média dos níveis séricos no estado de equilíbrio (steady-state) foi mais alta nos respondedores que nos não respondedores. Os níveis séricos foram mais altos em pacientes com International Working Formulation (IWF) subtipos B, C e D, quando comparados com aqueles subtipos A. MabThera? foi detectável no soro de pacientes, de três a seis meses após a conclusão do último tratamento. MabThera?, na dose de 375 mg/m2 , foi administrado como infusão IV, uma vez por semana, até o total de oito doses, a 37 pacientes com LNH. A média de Cmáx aumentou sucessivamente após cada infusão, variando de 243 µg/mL (de 16 - 582 µg/mL) em média depois da primeira infusão até 550 µg/mL (de 171 - 1.177 µg/mL) após a oitava. O perfil farmacocinético de MabThera?, quando administrado em seis infusões de 375 mg/m2 associado a seis ciclos de quimioterapia de CHOP, foi similar àquele observado com MabThera? em monoterapia. Leucemia linfoide crônica (LLC) 20 Rituximabe foi administrado em infusão IV no primeiro ciclo na dose de 375 mg/m2 , do segundo ao sexto ciclo, a dose foi aumentada para 500 mg/m2 , em combinação com fludarabina e ciclofosfamida, em pacientes com LLC. O Cmáx (n = 15) foi de 408 µg/mL (variação, 97 - 764 µg/mL) após a quinta infusão com 500 mg/m2 . Artrite reumatoide (AR) Após duas infusões IV de rituximabe, de 1.000 mg cada, com intervalo de duas semanas, a meia -vida terminal média foi de 20,8 dias (8,58 a 35,9 dias), a depuração sistêmica média foi de 0,23 L/dia (0,091 a 0,67 L/dia), e o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio foi de 4,6 L (1,7 a 7,51 L). A análise farmacocinética populacional revelou valores médios similares para a depuração sistêmica e a meia-vida, 0,26 L/dia e 20,4 dias, respectivamente. Superfície corpórea e gênero foram as covariáveis mais significativas para explicar a variabilidade interindividual nos parâmetros farmacocinéticos. Após ajuste para a superfície corpórea, indivíduos do sexo masculino tiveram volume de distribuição maior e depuração mais rápida que indivíduos do sexo feminino. As diferenças farmacocinéticas relacionadas ao gênero não foram clinicamente relevantes, e o ajuste de dose não é necessário. A farmacocinética de rituximabe foi avaliada após duas doses IV, de 500 e 1.000 mg, nos dias 1 e 15, em quatro estudos. Em todos os estudos, a farmacocinética foi proporcional à dose, dentro do intervalo de doses limitado em que foi estudado. Cmáx média de rituximabe sérico depois da primeira infusão variou de 157 a 171 µg/mL para a dose de 2 x 500 mg e de 298 a 341 µg/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. Com a segunda infusão, a média de Cmáx variou de 183 a 198 µg/mL para a dose de 2 x 500 mg e de 355 a 404 µg/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. A meia - vida de eliminação terminal média variou de 15 a 16,5 dias para a dose de 2 x 500 mg e de 17 a 21 dias para a dose de 2 x 1.000 mg. A média de Cmáx foi 16% a 19% maior depois da segunda infusão, em comparação com a primeira infusão para as duas doses. A farmacocinética de rituximabe foi avaliada depois de duas doses IV, de 500 e 1.000 mg, no segundo curso de retratamento. Cmáx média após primeira infusão: 170 a 175 µg/mL, para 2 x 500 mg, e 317 a 370 µg/mL, para 2 x 1.000 mg. Cmáx após segunda infusão: 207 µg/mL, para 2 x 500 mg, e 377 a 386 µg/mL, para 2 x 1.000 mg. Meia - vida de eliminação terminal média após a segunda infusão do segundo curso de tratamento: 19 dias, para 2 x 500 mg, e de 21 a 22 dias, para 2 x 1.000 mg. Os parâmetros PK para rituximabe foram comparáveis nas duas séries de tratamento. Os parâmetros farmacocinéticos da população TNF-IR, depois do mesmo esquema de administração (2 x 1.000 mg IV, com duas semanas de intervalo), foram similares, com média de concentração plasmática máxima de 369 µg/mL e meia-vida terminal média de 19,2 dias. Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) Com base na análise dos dados de farmacocinética populacional de 97 pacientes com GPA e PAM, que receberam 375 mg/m2 de MabThera?, uma vez por semana, em quatro doses, a mediana da meia-vida de eliminação terminal estimada foi de 23 dias (variação de 9 a 49 dias). A média de depuração e do volume de distribuição de rituximabe foi 0,313 L/dia (variação de 0,116 a 0,726 L/dia) e 4,50 L (variação de 2,25 a 7,39 L), respectivamente. Os parâmetros farmacocinéticos de rituximabe em pacientes com GPA e PAM parecem similares aos observados nos pacientes com AR (vide seção anterior). Farmacocinética em populações especiais Não há dados farmacocinéticos disponíveis de pacientes com insuficiência hepática ou renal.

4. CONTRAINDICAÇÕES

MabThera? é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao rituximabe ou a proteínas murinas ou a qualquer um dos seus excipientes. Contraindicações da utilização em linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica Infecções ativas e graves (vide item “Advertências e precauções”). Pacientes em estado gravemente imunocomprometido. Contraindicações da utilização em artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica. Infecções ativas e graves (vide item “Advertências e precauções”). 21 Pacientes em estado gravemente imunocomprometido. Insuficiência cardíaca grave (Classe IV da New York Heart Association) ou cardiopatia não controlada grave (vide item “Advertências e precauções” com relação a outras cardiopatias).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado devem ser claramente registrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente. Excipientes: MabThera® 100 mg / 10 mL contém 2,3 mmol (ou 52,6 mg) de sódio em cada frasco de 10 mL. MabThera® 500 mg / 50 mL contém 11,5 mmol (ou 263,2 mg) de sódio em cada frasco de 50 mL. Isto deverá ser levado em consideração para pacientes em dieta de controle de sódio. Leucoencefalopatia multifocal progressiva Todos os pacientes tratados com MabThera® para artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica deverão ser informados pelo médico prescritor sobre o potencial risco elevado de infecções, inclusive leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP). Foram relatados casos muito raros de LEMP fatal após a utilização de MabThera®. Os pacientes deverão ser monitorados a intervalos regulares quanto a novos sintomas ou sinais neurológicos ou agravamento destes que possam indicar uma LEMP. Se houver suspeita de LEMP, administrações subsequentes deverão ser suspensas até que a LEMP tenha sido descartada. O médico deverá avaliar o paciente para determinar se os sintomas são indicativos de uma disfunção neurológica e, se esse for o caso, se esses sintomas podem ser indicativos de LEMP. Uma consulta com um neurologista deverá ser considerada, se clinicamente indicado. Se houver dúvidas, deverão ser consideradas avaliações adicionais, incluindo RNM, de preferência com contraste, exame do líquido cefalorraquidiano (CSF) para DNA do vírus JC e repetição das avaliações neurológicas. O médico deverá estar especialmente atento aos sintomas indicativos de LEMP que o paciente pode não reparar (p. ex., sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os pacientes também deverão ser aconselhados a informar seus parceiros ou cuidadores sobre o seu tratamento, uma vez que eles podem reparar em sintomas que o paciente não percebe. Caso um paciente desenvolva LEMP, a administração de MabThera® deverá ser descontinuada permanentemente. Foi observado um resultado de estabilização ou de melhora após a reconstituição do sistema imunológico de pacientes imunocomprometidos com LEMP. Ainda se desconhece se a rápida detecção da LEMP e suspensão da terapia com MabThera® pode levar a um resultado semelhante de estabilização ou melhora. Linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica Reações relacionadas à infusão MabThera® foi associado a reações relacionadas à infusão, que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e/ou outros mediadores químicos. A síndrome de liberação de citocinas pode ser clinicamente indistinguível de reações agudas de hipersensibilidade. Este conjunto de reações, que incluem a síndrome de liberação de citocinas, a síndrome de lise tumoral e reações anafiláticas e de hipersensibilidade, é descrito a seguir. Elas não estão relacionadas especificamente à via de administração de MabThera® e podem ser observadas com ambas as formulações. Foram observadas reações graves relacionadas à infusão com resultado fatal durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de MabThera®, com manifestação variando de 30 minutos a 2 horas após o início da primeira infusão intravenosa de MabThera®. Elas se caracterizaram por eventos pulmonares e incluíram, em alguns casos, rápida lise tumoral e características da síndrome de lise tumoral, além de febre, calafrios, tremores, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas (vide item “Reações Adversas”). Síndrome de liberação de citocinas grave se caracteriza por dispneia grave, muitas vezes acompanhada de broncoespasmo e hipóxia, além de febre, calafrios, tremores, urticária e angioedema. Essa síndrome pode estar associada a algumas características da síndrome de lise tumoral, como hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, 22 hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, lactato desidrogenase (LDH) elevada e pode estar associada a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada de eventos como infiltração intersticial pulmonar ou edema, visível em um raio-X do tórax. Frequentemente a síndrome se manifesta dentro de uma ou duas horas após o início da primeira infusão. Pacientes com histórico de insuficiência pulmonar ou aqueles com infiltração pulmonar tumoral podem apresentar um risco maior de resultado insatisfatório e devem ser tratados com maior cautela. Os pacientes que desenvolverem síndrome de liberação de citocinas grave deverão ter a sua infusão interrompida imediatamente e deverão receber tratamento agressivo para os sintomas. Uma vez que uma melhora inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida de uma deterioração, esses pacientes deverão ser monitorados atentamente até que a síndrome de lise tumoral e a infiltração pulmonar sejam resolvidas ou descartadas. Raramente o tratamento subsequente dos pacientes após a resolução dos sinais e sintomas resultou na recorrência da síndrome de liberação de citocinas grave. Os pacientes com uma carga tumoral alta ou com um número alto (≥ 25 x 109 /L) de células malignas circulantes, como pacientes com LLC, que apresentam um risco maior de síndrome de liberação de citocinas particularmente grave, deverão ser tratados com extrema cautela. Esses pacientes deverão ser monitorados muito atentamente durante a primeira infusão. Deve ser considerada a utilização de uma velocidade reduzida de infusão para a primeira infusão desses pacientes ou uma administração dividida ao longo de dois dias durante o primeiro ciclo e outros ciclos subsequentes, caso a contagem de linfócitos esteja > 25 x 109 /L. Foram observadas reações adversas relacionadas à infusão de todos os tipos em 77% dos pacientes tratados com MabThera® (incluindo síndrome de liberação de citocinas acompanhada de hipotensão e broncoespasmo em 10% dos pacientes), vide item “Reações Adversas”. Esses sintomas são normalmente reversíveis após a interrupção da infusão de MabThera® e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, eventualmente, de oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores e glicocorticoides, se necessário. Vide síndrome de liberação de citocinas acima para reações graves. Foram relatadas reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade após a administração intravenosa de proteínas a pacientes. Diferentemente da síndrome de liberação de citocinas, reações verdadeiras de hipersensibilidade normalmente ocorrem dentro de minutos após o início da infusão. Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p. ex., epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticoides, deverão estar disponíveis para utilização imediata em caso de reação alérgica durante a administração de MabThera®. As manifestações clínicas de anafilaxia podem se assemelhar às manifestações clínicas da síndrome de liberação de citocinas (descrita acima). As reações atribuídas a hipersensibilidade foram relatadas com uma frequência menor que as atribuídas à liberação de citocinas. Reações adicionais relatadas em alguns casos foram de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível. Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a administração de MabThera®, deve-se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes da infusão de MabThera®. Distúrbios cardíacos Ocorreram angina pectoris, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com MabThera®. Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia e/ou quimioterapia cardiotóxica deverão ser monitorados atentamente. Toxicidades hematológicas Embora MabThera® em monoterapia não seja mielossupressor, deve-se ter cautela ao se considerar o tratamento de pacientes com contagens de neutrófilos < 1,5 x 109 /L e/ou de plaquetas < 75 x 109 /L, uma vez que a experiência clínica nessa população é limitada. MabThera® foi utilizado em 21 pacientes submetidos a transplante autólogo de medula óssea e em outros grupos de riscos com provável redução da função da medula óssea sem induzir mielotoxicidade. Deverão ser realizadas contagens de sangue total, incluindo contagens de neutrófilos e de plaquetas, regularmente durante a terapia com MabThera®. Infecções Podem ocorrer infecções sérias, inclusive fatais, durante a terapia com MabThera® (vide item “Reações Adversas”). MabThera® não deve ser administrado a pacientes com infecções ativas e graves (p. ex., tuberculose, sepse e infecções oportunistas, vide item “Contraindicações”). 23 Médicos deverão ter cautela ao considerar a utilização de MabThera® em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que podem predispor ainda mais os pacientes a infecções sérias (vide item ‘Reações Adversas”). Foram relatados casos de reativação de hepatite B em pacientes que receberam MabThera®, inclusive hepatite fulminante com resultado fatal. A maior parte desses pacientes também foi exposta a quimioterapia citotóxica. Informações limitadas provenientes de um estudo em pacientes com LLC recidivante / refratária indicam que o tratamento com MabThera® pode também agravar o resultado de infecções primárias por hepatite B. Devem ser realizados testes para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com MabThera®. Eles devem incluir, no mínimo, o status de HBsAg e de HBcAb. Eles podem ser complementados com outros marcadores relevantes de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com doença ativa de hepatite B não devem ser tratados com MabThera®. Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) devem consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e devem ser monitorados e manejados de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B. Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) durante a utilização póscomercialização de MabThera® em LNH e LLC (vide item “Reações Adversas”). A maior parte dos pacientes havia recebido MabThera® em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células-tronco hematopoiéticas. Imunizações A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com MabThera® não foi estudada em pacientes com LNH e LLC e não se recomenda a vacinação com vacinas com vírus vivos. Os pacientes tratados com MabThera® podem receber vacinas não vivas. No entanto, as taxas de resposta com vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo não randomizado, pacientes com recidiva de LNH de baixo grau que receberam MabThera® em monoterapia comparados com controles saudáveis não tratados apresentaram uma taxa menor de resposta à vacinação com memória do antígeno de tétano (16% versus 81%) e neoantígeno Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% versus 76% quando avaliada para aumento de mais de 2 vezes no título do anticorpo). Presumem-se resultados semelhantes para pacientes com LLC, considerando-se as semelhanças entre ambas as doenças, mas isso ainda não foi estudado em estudos clínicos. Os níveis médios pré-terapêuticos de anticorpos contra um painel de antígenos (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, caxumba, rubéola, catapora) foram mantidos por pelo menos 6 meses após o tratamento com MabThera®. Reações cutâneas Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de StevensJohnson, algumas com resultados fatais (vide item “Reações Adversas”). Caso um desses eventos ocorra, com suspeita de relação com MabThera®, o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente. Artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica Populações com artrite reumatoide virgens de tratamento com metotrexato Não se recomenda a utilização de MabThera® em pacientes virgens de tratamento com metotrexato, uma vez que não foi estabelecida uma relação de risco/benefício favorável. Reações relacionadas à infusão MabThera® foi associado a reações relacionadas à infusão (RRIs), que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e/ou outros mediadores químicos. Deverá ser sempre administrada uma pré-medicação com um medicamento analgésico/antipirético e um medicamento anti-histamínico antes de cada infusão de MabThera®. Para artrite reumatoide, deverá também ser administrada uma pré-medicação com glicocorticoides antes de cada infusão de MabThera®, a fim de se reduzir a frequência e a gravidade das RRIs (vide itens “Posologia e modo de usar” e “Reações Adversas”). Foram relatadas RRIs graves com resultado fatal em pacientes com artrite reumatoide no contexto pós-comercialização. A maior parte dos eventos relacionados à infusão em artrite reumatoide relatados em estudos clínicos foi de gravidade leve a moderada. Os sintomas mais comuns foram reações alérgicas, como cefaleia, prurido, irritação na garganta, rubor, erupção cutânea, urticária, hipertensão e pirexia. De modo geral, a proporção de pacientes que apresentou qualquer reação de infusão foi maior após a primeira infusão em comparação com a segunda infusão de qualquer ciclo de tratamento. A incidência de RRIs diminuiu com ciclos subsequentes (vide item “Reações Adversas”). As reações 24 relatadas foram normalmente reversíveis após a redução da velocidade, ou interrupção da infusão de MabThera® e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, eventualmente, oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores, e glicocorticoides, se necessário. Monitore atentamente os pacientes com condições cardíacas preexistentes e aqueles que apresentaram reações adversas cardiopulmonares anteriormente. Dependendo da gravidade da RRI e das intervenções necessárias, descontinue temporariamente ou permanentemente MabThera®. Na maior parte dos casos, a infusão pode ser reiniciada com uma redução de 50% na velocidade (p. ex., de 100 mg/h para 50 mg/h) quando os sintomas tiverem se resolvido completamente. Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p. ex., epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticoides, deverão estar disponíveis para utilização imediata no caso de uma reação alérgica durante a administração de MabThera®. Não há dados sobre a segurança de MabThera® em pacientes com insuficiência cardíaca moderada (classe III da NYHA) ou doença cardiovascular grave e não controlada. Em pacientes tratados com MabThera®, foi observada a ocorrência de condições cardíacas isquêmicas preexistentes que se tornam sintomáticas, como angina pectoris, bem como fibrilação e flutter atrial. Portanto, em pacientes com histórico cardíaco conhecido e naqueles que apresentaram reações adversas cardiopulmonares anteriormente, deverá ser levado em consideração o risco de complicações cardiovasculares decorrentes de reações à infusão antes do tratamento com MabThera® e os pacientes deverão ser monitorados atentamente durante a administração. Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a infusão com MabThera®, deverá se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes da infusão de MabThera®. As RRIs em pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica foram semelhantes às observadas em pacientes com artrite reumatoide em estudos clínicos (vide item “Reações Adversas”). Distúrbios cardíacos Ocorreram angina pectoris, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com MabThera®. Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia deverão ser monitorados atentamente (vide Reações relacionadas à infusão acima). Infecções Com base no mecanismo de ação de MabThera® e no fato das células B desempenharem um papel importante na manutenção de uma resposta imunológica normal, os pacientes apresentam uma elevação no risco de infecções após a terapia com MabThera®. Podem ocorrer infecções sérias, inclusive fatais, durante a terapia com MabThera® (vide item “Reações Adversas”). MabThera® não deve ser administrado a pacientes com uma infecção ativa e grave (p. ex., tuberculose, sepse e infecções oportunistas, vide item “Contraindicações”) ou a pacientes gravemente imunocomprometidos (p. ex., nos quais os níveis de CD4 e CD8 estão muito baixos). Os médicos deverão ter cautela ao considerar a utilização de MabThera® em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que possam predispor ainda mais os pacientes a infecções sérias, p. ex., hipogamaglobulinemia (vide item “Reações Adversas”). Recomenda-se que os níveis de imunoglobulina sejam determinados antes de se iniciar o tratamento com MabThera®. Os pacientes que relatarem sinais e sintomas de infecção após a terapia com MabThera® deverão ser avaliados imediatamente e tratados de acordo. Antes de administrar ciclos subsequentes do tratamento com MabThera®, os pacientes deverão ser reavaliados quanto ao potencial risco de infecções. Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) fatal após a utilização de MabThera® para o tratamento de artrite reumatoide e doenças autoimunes, incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES) e vasculite. Infecções por hepatite B Foram relatados casos de reativação de hepatite B, inclusive com resultados fatais, em pacientes com artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica recebendo MabThera®. 25 Deverão ser realizados testes para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com MabThera®. Eles devem incluir, no mínimo, o status de HBsAg e de HBcAb. Eles podem ser complementados com outros marcadores relevantes de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com doença ativa de hepatite B não deverão ser tratados com MabThera®. Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) deverão consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e deverão ser monitorados e manejados de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B. Neutropenia tardia Meça os neutrófilos no sangue antes de cada ciclo de MabThera® e, depois, regularmente até 6 meses após o fim do tratamento, e se surgirem sinais e sintomas de infecção (vide item “Reações Adversas”). Reações cutâneas Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de StevensJohnson, algumas com resultados fatais (vide item “Reações Adversas”). Caso um desses eventos ocorra, com suspeita de relação com MabThera®, o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente. Imunizações Os médicos deverão analisar o status de vacinação do paciente e seguir as diretrizes atuais de imunização antes da terapia com MabThera®. A vacinação deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da primeira administração de MabThera®. A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com MabThera® não foi estudada. Portanto, não se recomenda a vacinação com vacinas com vírus vivos durante o tratamento com MabThera® ou se houver depleção de células B periféricas. Os pacientes tratados com MabThera® podem receber vacinas não vivas. No entanto, as taxas de resposta com vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo randomizado, pacientes com artrite reumatoide tratados com MabThera® e metotrexato apresentaram taxas de resposta semelhantes à memória do antígeno de tétano (39% versus 42%), taxas reduzidas à vacina polissacarídica pneumocócica (43% versus 82% a pelo menos 2 sorotipos de anticorpo pneumocócico) e ao neoantígeno de KLH (47% versus 93%) quando administradas 6 meses após MabThera®, em comparação com pacientes que receberam apenas o metotrexato. Caso sejam necessárias vacinações não vivas durante a terapia com MabThera®, elas deverão ser concluídas pelo menos 4 semanas antes do início do novo ciclo de MabThera®. Na experiência total do tratamento com repetições de MabThera® ao longo de um ano em artrite reumatoide, as proporções de pacientes com resultado positivo para títulos de anticorpo contra S. pneumoniae, gripe, caxumba, rubéola, catapora e tétano foram em geral semelhantes às proporções basais. Utilização concomitante/sequencial de outras Drogas Anti-Reumáticas Modificadoras da Doença ((DMARDs) em artrite reumatoide Não se recomenda a utilização concomitante de MabThera® e terapias antirreumáticas que não aquelas especificadas na indicação e posologia para artrite reumatoide. Há dados limitados provenientes de estudos clínicos para se avaliar na totalidade a segurança da utilização sequencial de outros DMARDs (incluindo inibidores do TNF e outros agentes biológicos) após a administração de MabThera® (vide “Interações Medicamentosas”). Os dados disponíveis indicam que a taxa de infecções clinicamente relevantes permanece inalterada quando tais terapias são utilizadas em pacientes tratados anteriormente com o MabThera®. No entanto, os pacientes deverão ser observados atentamente quanto a sinais de infecção caso agentes biológicos e/ou DMARDs tenham sido utilizados após a terapia com MabThera®. Malignidades Os medicamentos imunomoduladores podem aumentar o risco de malignidades. Com base na experiência limitada com MabThera® em pacientes com artrite reumatoide (vide item “Reações Adversas”), os dados atuais não parecem indicar um aumento no risco de malignidades. No entanto, o possível risco de desenvolvimento de tumores sólidos não pode ser descartado no momento. Fertilidade, gravidez e lactação Contracepção em homens e mulheres 26 Devido ao longo período de retenção do rituximabe em pacientes com depleção de células B, mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com MabThera® e por 12 meses após seu fim. Gravidez Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião - dentista. Sabe-se que as imunoglobulinas IgG cruzam a barreira placentária. Os níveis de células B em recém-nascidos humanos após a exposição materna a MabThera® não foram estudados em estudos clínicos. Não há dados adequados e bem controlados provenientes de estudos em mulheres grávidas. No entanto, foram relatadas depleção temporária de células B e linfocitopenia em alguns recém-nascidos filhos de mães expostas a MabThera® durante a gravidez. Foram observados efeitos semelhantes em estudos com animais. Por esses motivos, MabThera® não deverá ser administrado a mulheres grávidas, a menos que o possível benefício supere os potenciais riscos. Lactação Não se sabe se rituximabe é excretado no leite humano. No entanto, uma vez que a IgG materna é excretada no leite humano e que rituximabe foi detectado no leite de macacas lactantes, as mulheres não deverão amamentar durante o tratamento com MabThera® e por 12 meses após o término do tratamento. Fertilidade Estudos em animais não revelaram efeitos prejudiciais de rituximabe nos órgãos reprodutores. Pacientes idosos Os dados sugerem que a disponibilidade de MabThera? não se altera em função da idade. Nos estudos clínicos, os pacientes idosos não receberam doses reduzidas de MabThera?. Uso pediátrico A segurança e a eficácia de MabThera? em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas. Embora MabThera? não esteja aprovado para uso pediátrico, hipogamaglobulinemia, em alguns casos, grave, tem sido observada em pacientes pediátricos que fizeram uso do medicamento, exigindo a administração de imunoglobulina em longo prazo como terapia de substituição. As consequências da depleção de células B em longo prazo em pacientes pediátricos são desconhecidas. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos de MabThera? na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas, porém, a atividade farmacológica e as reações adversas relatadas até o momento não indicam que esses efeitos devam ser esperados. Até o momento, não há informações de que MabThera? possa causar doping.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Os dados sobre possíveis interações medicamentosas com MabThera? são limitados até o momento. Em pacientes com LLC, a coadministração com rituximabe não mostrou ter efeito na farmacocinética de fludarabina ou ciclofosfamida. Além disso, não houve efeito aparente de fludarabina e ciclofosfamida sobre a farmacocinética do rituximabe. Administração concomitante de MTX não tem efeito na farmacocinética de MabThera® em pacientes com AR. MabThera? não interage com alimentos. Pacientes que desenvolvem anticorpos humanos anticamundongo (HAMA) ou anticorpos humanos antiquiméricos (HACA) poderão desenvolver reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando utilizarem outros anticorpos monoclonais. 27 No programa de estudos clínicos em AR, 373 pacientes tratados com MabThera® receberam terapia subsequente com outros DMARDs (Drogas Anti-Reumáticas Modificadoras da Doença), sendo que 240 receberam um biológico após MabThera®. Nesses pacientes, a taxa de infecções graves, durante o tratamento com MabThera® (antes de receber um biológico), foi de 6,1 por 100 pacientes/ano versus 4,9 por 100 pacientes/ano após tratamento subsequente com um biológico.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

MabThera? deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC). Manter os frascos dentro do cartucho para proteger da luz. Após preparo, manter o medicamento entre 2 e 8 ºC por no máximo 24 horas. Do ponto de vista microbiológico, a solução pronta para infusão deve ser usada imediatamente. Caso não seja usada imediatamente, o prazo de armazenamento e as condições pré-utilização são de responsabilidade do usuário e não devem ultrapassar 24 horas entre 2 e 8 ºC. Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 30 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. MabThera? é um líquido límpido e incolor fornecido em frascos estéreis, sem conservantes, de dose única, não pirogênicos. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR MabThera? deve ser administrado por infusão intravenosa (IV) por meio de acesso exclusivo (a solução não deve ser misturada a outros medicamentos ou a outras soluções), em local com recursos disponíveis para ressuscitação e sob estrita supervisão de um médico experiente. Não administrar por via subcutânea ou como injeção intravenosa ou em bolus (vide item “Instruções para manuseio”). Instruções gerais É importante checar a rotulagem do medicamento para assegurar que a formulação (intravenosa ou subcutânea) e a concentração apropriada estão sendo dadas ao paciente, conforme prescrito. Pré-medicação, consistindo de analgésico / antipirético (por exemplo, paracetamol / acetaminofeno) e antihistamínico (por exemplo, difenidramina), deverá ser sempre administrada antes de cada infusão de MabThera?. Pré-medicação com glicocorticoide também deve ser administrada, especialmente se MabThera? não estiver sendo administrado em associação com quimioterapia que contenha esteroide (vide item “Advertências e Precauções”). Ajuste de dosagem durante o tratamento Não são recomendadas reduções de dose de MabThera?. Quando MabThera? é administrado em combinação com o esquema quimioterápico, devem ser aplicadas reduções de dose padrão para as drogas quimioterápicas. Velocidade de infusão 28 Primeira infusão: A velocidade inicial recomendada para a primeira infusão é de 50 mg/h. Posteriormente, essa velocidade poderá ser aumentada em 50 mg/h, a cada 30 minutos, até o máximo de 400 mg/h. Esta velocidade corresponde a um tempo total de administração de 4,25 horas. Infusões subsequentes: As infusões subsequentes de MabThera? poderão ser iniciadas a uma velocidade de 100 mg/h, com incrementos de 100 mg/h, a cada 30 minutos, até o máximo de 400 mg/h. Esta velocidade corresponde a um tempo total de administração de 3,25 horas. Instruções para manuseio Retirar a quantidade necessária de MabThera? sob condições de assepsia e diluir para uma concentração calculada de MabThera? de 1 - 4 mg/mL em bolsa de infusão com solução estéril, não pirogênica de soro fisiológico a 0,9% ou de soro glicosado a 5%. Para misturar a solução, inverta a bolsa delicadamente, para evitar a formação de espuma. Medicações parenterais devem ser inspecionadas visualmente quanto à existência de partículas em suspensão ou alteração da cor antes da administração. A solução de MabThera? pronta para infusão é física e quimicamente estável por 24 horas, entre 2 e 8 ºC, e, subsequentemente, por até 12 horas em temperatura ambiente. Incompatibilidades Não foram observadas incompatibilidades entre MabThera? e as bolsas ou equipos de cloreto de polivinila ou polietileno utilizados para infusão. Linfoma não Hodgkin folicular ou de grau baixo Tratamento inicial - Monoterapia A dosagem recomendada de MabThera? usado como monoterapia para pacientes adultos é de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrada como infusão intravenosa (vide item “Velocidade de infusão”), uma vez por semana, por quatro semanas. - Terapia combinada A dosagem recomendada de MabThera?, quando associado à quimioterapia é de 375 mg/m2 de superfície corpórea por ciclo para um total de: - oito ciclos de R-IV com CVP (21 dias/ciclo); - oito ciclos de R-IV com MCP (28 dias/ciclo); - oito ciclos de R-IV com CHOP (21 dias/ciclo); seis ciclos se a remissão completa for alcançada após quatro ciclos; - seis ciclos de R-IV com CHVP - interferona (21 dias/ciclo). MabThera® deve ser administrado no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia, após administração IV do componente glicocorticoide da quimioterapia, se pertinente. Retratamento após recidiva Pacientes que tenham respondido inicialmente a MabThera? poderão ser tratados novamente com MabThera? na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrado por infusão intravenosa, uma vez por semana, por quatro semanas (vide item “Resultados de eficácia, Retratamento, semanal, por quatro doses”). Tratamento de manutenção Após resposta à terapia de indução, os pacientes não tratados previamente podem receber terapia de manutenção com MabThera®, na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea, uma vez a cada dois meses até a progressão da doença ou por período máximo de dois anos (12 infusões no total). Após resposta à terapia de indução, os pacientes com recaída / refratários podem receber terapia de manutenção com MabThera?, na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea, uma vez a cada três meses, até a progressão da doença ou por período máximo de dois anos (8 infusões no total). 29 Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B Em pacientes com Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, MabThera? deve ser usado em combinação com o esquema quimioterápico CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona e vincristina). A dose recomendada de MabThera? é de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrado no dia 1 de cada ciclo da quimioterapia, por oito ciclos. O componente glicocorticoide prednisona do esquema CHOP deve ser administrado no dia 1 antes da administração de MabThera?, e os outros componentes do esquema CHOP devem ser administrados após a administração de MabThera? (Vide item “Velocidade de infusão”). Leucemia linfoide crônica Profilaxia com hidratação adequada e administração de uricostáticos, iniciando 48 horas antes do início da terapia, é recomendada a pacientes com LLC, para reduzir o risco de síndrome de lise tumoral. Para pacientes com LLC cuja contagem de linfócitos é > 25 x109 /L, é recomendado administrar prednisona / prednisolona 100 mg IV dentro de 30 minutos antes de cada infusão de MabThera?, para diminuir a velocidade e a gravidade das reações agudas de infusão e / ou síndrome de liberação de citocinas. A dosagem recomendada de MabThera? em combinação com quimioterapia a pacientes com LLC recaída / refratária e previamente não tratados é 375 mg/m2 por área de superfície corporal administrada no primeiro dia do primeiro ciclo do tratamento, seguida por 500 mg/m2 por área de superfície corporal administrada no primeiro dia de cada ciclo subsequente por seis ciclos ao total (vide item “Resultados de eficácia”). A quimioterapia deve ser dada após infusão de MabThera? (vide item “Velocidade de infusão”). Artrite reumatoide Pré-medicação com glicocorticoide também deve ser administrada, para diminuir a incidência e a gravidade das reações à infusão. Os pacientes com artrite reumatoide devem receber o tratamento com 100 mg de metilprednisolona IV, 30 minutos antes de cada infusão de MabThera® (vide item “Advertências e precauções”). Um curso de tratamento com MabThera® consiste de duas infusões IV de 1.000 mg cada, com 14 dias de intervalo (Dia 1 e Dia 15) (vide item “Velocidade de infusão”). Os pacientes podem receber cursos adicionais de tratamento, com base nos sinais e sintomas da doença. Nos estudos clínicos, nenhum paciente recebeu um segundo curso de tratamento de rituximabe nas 16 semanas após a primeira infusão do primeiro curso. O intervalo de tempo entre os cursos de tratamento foi variável, com a maioria dos pacientes recebendo terapia adicional de 6 a 12 meses após o curso de tratamento anterior. Alguns pacientes necessitaram de novo tratamento com menor frequência. A eficácia e a segurança dos cursos adicionais são comparáveis às observadas após o primeiro tratamento com MabThera® (vide item “Reações adversas – Experiência originada dos estudos clínicos de artrite reumatoide”). - Alternativa de infusões subsequentes de 120 minutos com a concentração de 4 mg/mL em um volume de 250 mL Se o paciente não apresentou uma reação adversa grave relacionada à infusão, na infusão prévia administrada no esquema original, a infusão de 120 minutos pode ser realizada nas infusões subsequentes. A infusão se inicia a uma taxa de 250 mg/h durante os primeiros 30 minutos e então é aumentada para 600 mg/h pelos próximos 90 minutos. Se a infusão de 120 minutos for bem tolerada, a alternativa de infusão de 120 minutos pode ser usada nas infusões e cursos subsequentes. Pacientes que apresentam doença cardiovascular clinicamente significante, incluindo arritmias ou reações graves relacionadas à infusão prévias a qualquer terapia biológica anterior ou a rituximabe, não deve receber a infusão de 120 minutos. Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) A dose recomendada de MabThera? para o tratamento de GPA e PAM é de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrada como infusão intravenosa, uma vez por semana, por quatro semanas (vide item “Velocidade de infusão”). 30 A administração de metilprednisolona 1.000 mg IV por dia, por um a três dias, em combinação com MabThera?, é recomendada para tratar os sintomas da vasculite grave, seguida pela administração oral de prednisona 1 mg/kg/dia (não exceder 80 mg/dia e retirada o mais rapidamente possível por necessidade clínica) durante e após o tratamento com MabThera?.

Recomenda-se profilaxia para pneumonia por Pneumocistis jiroveci a pacientes com GPA e PAM, durante e após o tratamento com MabThera?, conforme apropriado. Instruções de doses especiais Crianças e adolescentes A segurança e a eficácia de MabThera® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Idosos Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos (? 65 anos). Pacientes obesos (apenas para as indicações de LNH, LLC e GPA/PAM) Pacientes obesos devem ter sua dose de rituximabe calculada com base na sua área de superfície corpórea, e nenhum ajuste de dose de rituximabe adicional é necessário nessa população.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Experiência com linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança global de MabThera® em linfoma não Hodgkin e LLC tem por base dados de pacientes provenientes de estudos clínicos e da vigilância pós-comercialização. Esses pacientes foram tratados com MabThera® em monoterapia (como tratamento de indução ou tratamento de manutenção após tratamento de indução) ou em combinação com quimioterapia. As reações adversas ao medicamento (RAMs) observadas com maior frequência em pacientes recebendo MabThera® foram RRIs, que ocorreram na maioria dos pacientes durante a primeira infusão. A incidência de sintomas relacionados à infusão se reduz substancialmente com as infusões subsequentes e é de menos de 1% após oito doses de MabThera®. Ocorreram eventos infecciosos (predominantemente bacterianos e virais) em aproximadamente 30 – 55% dos pacientes durante estudos clínicos em pacientes com LNH e em 30 – 50% dos pacientes durante estudos clínicos em pacientes com LLC. As reações adversas sérias ao medicamento relatadas ou observadas com maior frequência foram: ? RRIs (incluindo síndrome de liberação de citocinas e síndrome de lise tumoral), vide item “Advertências e Precauções”. ? Infecções, vide item “Advertências e Precauções”. ? Eventos cardiovasculares, vide item “Advertências e Precauções”. Outras RAMs sérias relatadas incluem reativação de hepatite B e LEMP (vide item “Advertências e Precauções”). Relação em tabela das reações adversas As frequências de RAMs relatadas com MabThera® isolado ou em combinação com quimioterapia são resumidas na Tabela 14. Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de seriedade. As frequências são definidas como muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000) e desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). As RAMs identificadas somente durante a vigilância pós-comercialização, e para as quais a frequência não pôde ser estimada, são listadas como “desconhecida”. 31 Tabela 14 RAMs relatadas em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização em pacientes com LNH e LLC tratados com MabThera® em monoterapia/manutenção ou em combinação com quimioterapia Classe de Sistemas de Órgãos Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Desconhecid a Infecções e infestações Infecções bacterianas, infecções virais, +bronquite Sepse, +pneumonia, + infecção febril, +herpes zoster, + infecção do trato respiratório, infecções fúngicas, infecções de etiologia desconhecida, +bronquite aguda, + sinusite, hepatite B¹ Infecção viral séria² Pneumocystis jirovecii LEMP Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia, leucopenia, +neutropenia febril, + trombocitope nia Anemia, +pancitopenia, +granulocitop enia Distúrbios de coagulação, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatia Aumento temporário dos níveis séricos de IgM³ Neutropenia tardia³ Distúrbios do sistema imunológico Reações relacionadas à infusão4 , angioedema Hipersensibili dade Anafilaxia Síndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas4 , doença do soro Trombocitope nia reversível aguda relacionada à infusão4 Distúrbios do metabolismo e da nutrição Hiperglicemia , redução do peso, edema periférico, edema na face, LDH elevado, hipocalcemia Distúrbios psiquiátricos Depressão, nervosismo Distúrbios do sistema nervoso Parestesia, hipoestesia, agitação, Disgeusia Neuropatia periférica, paralisia dos Neuropatia craniana, perda de 32 Classe de Sistemas de Órgãos Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Desconhecid a insônia, vasodilatação, tontura, ansiedade nervos da face5 outros sentidos5 Distúrbios oculares Distúrbio da lacrimação, conjuntivite Perda grave da visão5 Distúrbios do ouvido e do labirinto Zumbido, dor no ouvido Perda da audição5 Distúrbios cardíacos + infarto do miocárdio4 e 6 , arritmia, + fibrilação atrial, taquicardia, +distúrbio cardíaco + insuficiência do ventrículo esquerdo, + taquicardia supraventricul ar, + taquicardia ventricular, + angina, + isquemia miocárdica, bradicardia Distúrbios cardíacos graves4 e 6 Insuficiência cardíaca4 e 6 33 Classe de Sistemas de Órgãos Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Desconhecid a Distúrbios vasculares Hipertensão, hipotensão ortostática, hipotensão Vasculite (predominant emente cutânea), vasculite leucocitoclásti ca Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Broncoespas mo4 , doença respiratória, dor no peito, dispneia, aumento da tosse, rinite Asma, bronquiolite obliterante, distúrbio pulmonar, hipóxia Doença pulmonar intersticial7 Insuficiência respiratória4 Infiltração pulmonar Distúrbios gastrintestin ais náusea Vômito, diarreia, dor abdominal, disfagia, estomatite, constipação, dispepsia, anorexia, irritação na garganta Aumento abdominal Perfuração gastrintestinal 7 Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Prurido, erupção cutânea, + alopecia Urticária, sudorese, suores noturnos, +distúrbio cutâneo Reações cutâneas bolhosas graves, síndrome de StevensJohnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)7 Distúrbios musculoesqu eléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos Hipertonia, mialgia, artralgia, dor nas costas, dor no pescoço, dor Distúrbios renais e urinários Insuficiência renal4 Distúrbios gerais e condições no local de Febre, calafrios, Dor do tumor, rubor, malestar, síndrome do Dor no local da aplicação 34 Classe de Sistemas de Órgãos Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Desconhecid a administraçã o astenia, cefaleia frio, + fadiga, + calafrios, + falência múltipla de órgãos4 Investigações Níveis reduzidos de IgG Para cada termo, a contagem para a frequência teve como base as reações de todos os graus (de leve a grave), com exceção dos termos marcados com “+”, para os quais a contagem para frequência teve como base somente as reações graves (grau ≥ 3 dos critérios comuns de toxicidade do NCI). Somente a frequência mais alta observada nos estudos é relatada. ¹ inclui reativação e infecções primárias; frequência com base no regime R-FC em LLC recidivante/refratária ² vide também seção infecções abaixo ³ vide também seção reações adversas hematológicas abaixo 4 vide também seção reações relacionadas à infusão abaixo. Raramente foram relatados casos fatais 5 sinas e sintomas de neuropatia craniana. Ocorreram em diversos momentos até vários meses após a conclusão da terapia com MabThera® 6 observadas principalmente em pacientes com condições cardíacas anteriores e/ou quimioterapia cardiotóxica e estiveram associadas principalmente a reações relacionadas à infusão 7 inclui casos fatais Os termos a seguir foram relatados como eventos adversos durante os estudos clínicos, mas foram relatados com uma incidência semelhante ou inferior nos braços com MabThera® em comparação com os braços de controle: hematotoxicidade, infecção neutropênica, infecção do trato urinário, distúrbio dos sentidos, pirexia. Foram relatados sinais e sintomas indicativos de uma reação relacionada à infusão em mais de 50% dos pacientes em estudos clínicos e eles foram predominantemente observados durante a primeira infusão, normalmente dentro da primeira à segunda hora. Esses sintomas consistem principalmente em febre, calafrios e tremores. Outros sintomas incluem rubor, angioedema, broncoespasmo, vômito, náusea, urticária/erupção cutânea, fadiga, cefaleia, irritação na garganta, rinite, prurido, dor, taquicardia, hipertensão, hipotensão, dispneia, dispepsia, astenia e características de síndrome de lise tumoral. Ocorreram reações graves relacionadas à infusão (como broncoespasmo e hipotensão) em até 12% dos casos. Em alguns casos foram relatadas reações adicionais de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível. Foram relatadas com frequência menor ou desconhecida exacerbações de condições cardíacas preexistentes, como angina pectoris ou insuficiência cardíaca congestiva ou distúrbios cardíacos graves (insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, fibrilação atrial), edema pulmonar, falência múltipla de órgãos, síndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas, insuficiência renal e insuficiência respiratória. A incidência de sintomas relacionados à infusão reduziu substancialmente nas infusões subsequentes e foi de < 1% dos pacientes no oitavo ciclo de tratamento com MabThera®. Descrição de reações adversas selecionadas Infecções MabThera® induz depleção de células B em cerca de 70 – 80% dos pacientes, mas foi associado a uma redução nas imunoglobulinas no soro só em uma minoria dos pacientes. Infecções localizadas por cândida, bem como herpes zoster, foram relatadas com uma incidência maior no braço com MabThera® nos estudos randomizados. Foram relatadas infecções graves em cerca de 4% dos pacientes tratados com MabThera® em monoterapia. Foram observadas frequências mais altas de infecções no geral, incluindo infecções de grau 3 ou 4, durante o tratamento de manutenção com MabThera® até 2 anos, em comparação com a observação. Não houve toxicidade cumulativa em termos de infecções relatadas ao longo de um período de tratamento de 2 anos. Além disso, foram relatadas outras infecções virais sérias, novas, reativadas ou exacerbadas, algumas das quais fatais, com o tratamento com MabThera®. A maioria dos pacientes recebeu MabThera® em combinação com quimioterapia ou 35 como parte de um transplante de células-tronco hematopoiéticas. São exemplos dessas infecções virais sérias infecções causadas pelos vírus do herpes (Cytomegalovirus, Varicella zoster e Herpes simplex), vírus de JC (leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP)) e vírus da hepatite C. Também foram relatados em estudos clínicos casos de LEMP fatal que ocorreram após a progressão da doença e o retratamento. Foram relatados casos de reativação da hepatite B, a maioria dos quais ocorreu em pacientes que receberam MabThera® em combinação com quimioterapia citotóxica. Em pacientes com LLC recidivante/refratária, a incidência de infecções de hepatite B de grau 3/4 (reativação e infecção primária) foi de 2% em R-FC versus 0% FC. Foi observada progressão de sarcoma de Kaposi em pacientes expostos a MabThera® com sarcoma de Kaposi preexistente. Esses casos ocorreram em indicações não aprovadas e a maioria dos pacientes era HIV positivo. Reações adversas hematológicas Em estudos clínicos com MabThera® em monoterapia administrado por 4 semanas, ocorreram alterações hematológicas em uma minoria dos pacientes, que foram normalmente leves e reversíveis. Foi relatada neutropenia grave (grau 3/4) em 4,2%, anemia em 1,1% e trombocitopenia em 1,7% dos pacientes. Durante o tratamento de manutenção com MabThera® por até 2 anos, foram relatadas leucopenia (5% versus 2%, grau 3/4) e neutropenia (10% versus 4%, grau 3/4) com uma incidência maior em comparação com a observação. A incidência de trombocitopenia foi baixa (< 1%, grau 3/4) e não foi diferente entre os braços de tratamento. Durante os ciclos de tratamento em estudos com MabThera® em combinação com quimioterapia, leucopenia de grau 3/4 (R-CHOP 88% versus CHOP 79%, R-FC 23% versus FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% versus CVP 14%; R-CHOP 97% versus CHOP 88%, R-FC 30% versus FC 19% em LLC não tratada anteriormente) e pancitopenia (R-FC 3% versus FC 1% em LLC não tratada anteriormente) foram normalmente relatadas com frequências maiores em comparação com a quimioterapia isolada. No entanto, a maior incidência de neutropenia em pacientes tratados com MabThera® e quimioterapia não esteve associada a uma incidência maior de infecções e infestações em comparação com os pacientes tratados com quimioterapia isolada. Estudos em LLC recidivante/refratária e não tratada anteriormente estabeleceram que em até 25% dos pacientes tratados com R-FC a neutropenia foi prolongada (definida como contagem de neutrófilos permanecendo abaixo de 1 x 109 /L entre os dias 24 e 42 após a última dose) ou ocorreu com uma manifestação tardia (definida como contagem de neutrófilos abaixo de 1 x 109 /L após 42 dias desde a última dose em pacientes sem neutropenia prévia prolongada ou que se recuperaram antes do dia 42) após o tratamento com MabThera® mais FC. Não foram relatadas diferenças na incidência de anemia. Foram relatados alguns casos de neutropenia tardia que ocorreu mais de 4 semanas após a última infusão de MabThera®. No estudo de primeira linha em LLC, pacientes com estágio C de Binet apresentaram mais eventos adversos no braço de R-FC do que no braço de FC (R-FC 83% versus FC 71%). No estudo em LLC recidivante/refratária, foi relatada trombocitopenia de grau 3/4 em 11% dos pacientes no grupo de R-FC, em comparação com 9% dos pacientes no grupo de FC. Em estudos com MabThera® em pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom, foram observados aumentos temporários dos níveis séricos de IgM após o início do tratamento, o que pode estar associado à hiperviscosidade e sintomas relacionados. O aumento temporário do IgM normalmente retornou pelo menos ao nível basal dentro de 4 meses. Reações adversas cardiovasculares Durante estudos clínicos com MabThera® em monoterapia foram relatadas reações cardiovasculares em 18,8% dos pacientes com os eventos relatados com maior frequência sendo de hipotensão e hipertensão. Foram relatados casos de arritmia (incluindo taquicardia ventricular e supraventricular) e angina pectoris de grau 3 ou 4 durante a infusão. Durante o tratamento de manutenção, a incidência de distúrbios cardíacos de grau 3/4 foi semelhante entre pacientes tratados com MabThera® e a observação. Eventos cardíacos foram relatados como eventos adversos sérios (incluindo fibrilação atrial, infarto do miocárdio, insuficiência do ventrículo esquerdo e isquemia miocárdica) em 3% dos pacientes tratados com MabThera® em comparação com < 1% na observação. Em estudos que avaliaram MabThera® em combinação com quimioterapia, a incidência de arritmias cardíacas de grau 3 e 4, predominantemente arritmias supraventriculares como taquicardia e flutter/fibrilação atrial, foi maior no grupo de R-CHOP (14 pacientes, 6,9%), em comparação com o grupo de CHOP (3 pacientes, 1,5%). Todas essas arritmias ocorreram no contexto de uma infusão de MabThera® ou estiveram associadas a condições de predisposição, como febre, infecção, infarto agudo do miocárdio ou doença respiratória e cardiovascular preexistente. Não foi observada diferenças entre os grupos de R-CHOP e CHOP na incidência de outros eventos cardíacos de grau 3 e 4, incluindo insuficiência cardíaca, doença miocárdica e manifestações de doenças arteriais coronarianas. Em LLC, a incidência global de distúrbios cardíacos de grau 3 ou 4 foi baixa tanto no estudo de primeira linha (4% R-FC, 3% FC) quanto no estudo de recidivante/refratária (4% R-FC, 4% FC). Sistema respiratório Foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, alguns com resultado fatal. 36 Distúrbios neurológicos Durante o período de tratamento (incluindo a fase de tratamento que inclui R-CHOP por no máximo oito ciclos), quatro pacientes (2%) tratados com R-CHOP, todos com fatores de risco cardiovasculares, apresentaram acidentes vasculares cerebrais tromboembólicos durante o primeiro ciclo de tratamento. Não houve diferenças entre os grupos de tratamento na incidência de outros eventos tromboembólicos. Em contrapartida, três pacientes (1,5%) apresentaram eventos vasculares cerebrais no grupo de CHOP, todos os quais ocorreram durante o período de acompanhamento. Em LLC, a incidência global de distúrbios do sistema nervoso de grau 3 ou 4 foi baixa tanto no estudo de primeira linha (4% R-FC, 4% FC) quanto no estudo de recidivante/refratária (3% R-FC, 3% FC). Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) / síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SEPR/SLPR requer confirmação por exame de imagem do cérebro. Os casos relatados haviam reconhecido fatores de risco para SEPR/SLPR, incluindo doença subjacente dos pacientes, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia. Distúrbios gastrintestinais Foi observada perfuração gastrintestinal, em alguns casos levando à morte, em pacientes que receberam MabThera® para tratamento de linfoma não Hodgkin. Na maior parte dos casos, MabThera® foi administrado com quimioterapia. Níveis de IgG No estudo clínico que avaliou a terapia de manutenção com MabThera® em linfoma folicular recidivante/refratário, os níveis medianos de IgG ficaram abaixo do limite inferior da normalidade (LIN) (< 7 g/L) após o tratamento de indução tanto no grupo de observação quanto no grupo com MabThera®. No grupo de observação, o nível mediano de IgG subsequentemente aumentou para acima do LIN, mas permaneceu constante no grupo de MabThera®. A proporção de pacientes com níveis de IgG abaixo do LIN foi de cerca de 60% no grupo de MabThera® ao longo do período de tratamento de 2 anos, ao passo que diminuiu no grupo de observação (36% após 2 anos). Foi observada uma pequena quantidade de casos espontâneos e na literatura de hipogamaglobulinemia em pacientes pediátricos tratados com MabThera®, em alguns casos graves e com necessidade de terapia de reposição de imunoglobulina de longo prazo. São desconhecidas as consequências da depleção de células B de longo prazo em pacientes pediátricos. Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Foram relatadas muito raramente necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais. Subpopulações de pacientes – MabThera® em monoterapia Pacientes idosos (≥ 65 anos): A incidência de RAMs de todos os graus e de RAMs de grau 3/4 foi semelhante nos pacientes idosos e nos pacientes mais novos (< 65 anos). Doença volumosa Houve uma incidência maior de RAMs de grau 3/4 em pacientes com doença volumosa em comparação com pacientes sem doença volumosa (25,6% versus 15,4%). A incidência de RAMs de qualquer grau foi semelhante entre esses dois grupos. Retratamento O percentual de pacientes que relataram RAMs no retratamento com ciclos adicionais de MabThera® foi semelhante ao percentual de pacientes que relataram RAMs na exposição inicial (RAMs de qualquer grau e de grau 3/4). Subpopulações de pacientes – MabThera® em terapia de combinação Pacientes idosos (≥ 65 anos) A incidência de eventos adversos do sangue e linfáticos de grau 3/4 foi maior em pacientes idosos em comparação com pacientes mais novos (< 65 anos), com LLC não tratada anteriormente ou recidivante/refratária. 37 Experiência de artrite reumatoide Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança global de MabThera® em artrite reumatoide tem como base os dados de pacientes provenientes de estudos clínicos e da vigilância pós-comercialização. O perfil de segurança de MabThera® em pacientes com artrite reumatoide (AR) moderada a grave é resumido nas seções abaixo. Em estudos clínicos, mais de 3.100 pacientes receberam pelo menos um ciclo de tratamento e foram acompanhados por períodos que variaram de 6 meses a mais de 5 anos. Aproximadamente 2.400 pacientes receberam dois ou mais ciclos de tratamento, com mais de 1.000 recebendo 5 ou mais ciclos. As informações de segurança coletadas durante a experiência pós-comercialização refletem o perfil esperado de reações adversas, conforme observado em estudos clínicos com MabThera® (vide item “Advertências e Precauções”). Os pacientes receberam 2 x 1.000 mg de MabThera® separados por um intervalo de duas semanas, além de metotrexato (10 – 25 mg/semana). As infusões de MabThera® foram administradas após uma infusão intravenosa de 100 mg de metilprednisolona. Os pacientes também receberam tratamento com prednisona oral por 15 dias. Relação em tabela das reações adversas As reações adversas são listadas na Tabela 15. As frequências são definidas como muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000). Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de seriedade. As reações adversas mais frequentes consideradas relacionadas à administração de MabThera® foram RRIs. A incidência global de RRIs em estudos clínicos foi de 23% com a primeira infusão e diminuiu com infusões subsequentes. RRIs sérias foram incomuns (0,5% dos pacientes) e foram predominantemente observadas durante o ciclo inicial. Além das reações adversas observadas em estudos clínicos em AR com MabThera®, foram relatadas leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) (vide item “Advertências e Precauções”) e reação semelhante à doença do soro durante a experiência pós-comercialização. Tabela 15 Resumo das reações adversas ao medicamento relatadas em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização que ocorreram em pacientes com artrite reumatoide que receberam MabThera® Classe de Sistemas de Órgãos Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior, infecções do trato urinário Bronquite, sinusite, gastroenterite, péde-atleta LEMP, reativação de hepatite B Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia¹ Neutropenia tardia² Reação semelhante à doença do soro Distúrbios cardíacos Angina pectoris, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio Flutter atrial Distúrbios do sistema imunológico ³Reações relacionadas à ³Reações relacionadas à 38 Classe de Sistemas de Órgãos Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Distúrbios gerais e condições no local de administração infusão (hipertensão, náusea, erupção cutânea, pirexia, prurido, urticária, irritação na garganta, rubor quente, hipotensão, rinite, tremores, taquicardia, fadiga, dor orofaríngea, edema periférico, eritema) infusão (edema generalizado, broncoespasmo, sibilo, edema na laringe, edema angioneurótico, prurido generalizado, anafilaxia, reação anafilactoide) Distúrbios do metabolismo e da nutrição Hipercolesterolemia Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Parestesia, enxaqueca, tontura, ciática Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Alopecia Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de StevensJohnson5 Distúrbios psiquiátricos Depressão, ansiedade Distúrbios gastrintestinais Dispepsia, diarreia, refluxo gastresofágico, úlcera oral, dor abdominal superior Distúrbios musculoesqueléticos Artralgia / dor musculoesquelética, osteoartrite, bursite Investigações Níveis reduzidos de IgM4 Níveis reduzidos de IgG4 ¹ Categoria de frequência derivada a partir de valores laboratoriais coletados como parte do monitoramento laboratorial de rotina em estudos clínicos ² Categoria de frequência derivada a partir de dados pós-comercialização ³ Reações que ocorreram durante a infusão ou em até 24 horas depois. Vide também reações relacionadas à infusão abaixo. Podem ocorrer RRIs em decorrência de hipersensibilidade e/ou do mecanismo de ação. 4 Inclui observações coletadas como parte do monitoramento laboratorial de rotina 5 Inclui casos fatais Múltiplos ciclos 39 Múltiplos ciclos de tratamento foram associados a um perfil de RAM semelhante ao observado após a primeira exposição. A taxa de todas as RAMs após a primeira exposição a MabThera® foi mais alta durante os 6 primeiros meses e declinou daí em diante. Isso se deu em grande parte devido às RRIs (mais frequentes durante o primeiro ciclo de tratamento), a exacerbação de AR e a infecções, todas as quais foram mais frequentes nos 6 primeiros meses de tratamento. Reações relacionadas à infusão As RAMs mais frequentes após a administração de MabThera® em estudos clínicos foram RRIs (consulte a Tabela 15). Dentre os 3.189 pacientes tratados com MabThera®, 1.135 (36%) apresentaram pelo menos uma RRI, com 733/3.189 (23%) dos pacientes apresentando uma RRI após a primeira infusão da primeira exposição a MabThera®. A incidência de RRIs declinou com as infusões subsequentes. Em estudos clínicos, menos de 1% (17/3.189) dos pacientes apresentou uma RRI séria. Não houve RRIs de grau 4 CTC nem mortes decorrentes de RRIs nos estudos clínicos. A proporção de eventos de grau 3 CTC e de RRIs que levaram à descontinuação se reduziu a cada ciclo e foram raros a partir do ciclo 3. A pré-medicação com glicocorticoide intravenoso reduziu significativamente a incidência e gravidade das RRIs (vide itens “Posologia e modo de usar” e “Advertências e Precauções”). Foram relatadas RRIs graves com resultados fatais no contexto pós-comercialização. Em um estudo desenvolvido para avaliar a segurança de uma infusão mais rápida de MabThera® em pacientes com artrite reumatoide, foi permitido a pacientes com AR ativa moderada a grave, que não apresentaram uma RRI séria durante ou 24 horas após sua primeira infusão estudada, receber uma infusão intravenosa de 2 horas de MabThera®. Pacientes com histórico de uma reação séria à infusão de uma terapia com agente biológico para AR foram excluídos da inclusão. A incidência, os tipos e a gravidade das RRIs foram consistentes com os observados historicamente. Não foram observadas RRIs sérias. Descrição de reações adversas selecionadas Infecções A taxa global de infecção foi de aproximadamente 94 por 100 pacientes-ano em pacientes tratados com MabThera®. As infecções foram predominantemente leves a moderadas e consistiram em sua maior parte em infecções do trato respiratório superior e infecções do trato urinário. A incidência de infecções sérias ou que precisaram de antibióticos IV foi de aproximadamente 4 por 100 pacientes-ano. A taxa de infecções sérias não apresentou um aumento significante após múltiplos ciclos de MabThera®. Foram relatadas infecções do trato respiratório inferior (incluindo pneumonia) durante estudos clínicos, com uma incidência semelhante nos braços de MabThera® em comparação com os braços de controle. Foram relatados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva com resultados fatais após a utilização de MabThera® para o tratamento de doenças autoimunes. Estas incluem artrite reumatoide e doenças autoimunes sem indicação na bula, incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES) e vasculite. Em pacientes com linfoma não Hodgkin que receberam MabThera® em combinação com quimioterapia citotóxica, foram relatados casos de reativação de hepatite B (vide linfoma não Hodgkin). Também foi relatada muito raramente reativação de infecção por hepatite B em pacientes com AR que receberam MabThera® (vide item “Advertências e Precauções”). Reações adversas cardiovasculares Foram relatadas reações cardíacas sérias a uma taxa de 1,3 por 100 pacientes-ano nos pacientes tratados com MabThera®, em comparação com 1,3 por 100 pacientes-ano em pacientes tratados com placebo. As proporções de pacientes que apresentaram reações cardíacas (todas ou sérias) não aumentaram ao longo de múltiplos ciclos. Eventos neurológicos Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) / síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SEPR/SLPR requer confirmação por exame de imagem do cérebro. Os casos relatados haviam reconhecido fatores de risco para SEPR/SLPR, incluindo doença subjacente dos pacientes, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia. Neutropenia Foram observados eventos de neutropenia com o tratamento com MabThera®, a maioria dos quais foram temporários e de gravidade leve ou moderada. A neutropenia pode ocorrer vários meses após a administração de MabThera® (vide item “Advertências e Precauções”). 40 Em períodos com controle por placebo de estudos clínicos, 0,94% (13/1.382) dos pacientes tratados com MabThera® e 0,27% (2/731) dos pacientes com placebo desenvolveram neutropenia grave. Raramente foram relatados eventos neutropênicos, incluindo neutropenia grave persistente e de manifestação tardia no contexto pós-comercialização, alguns dos quais foram associados a infecções fatais. Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Foram relatadas muito raramente necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais. Alterações laboratoriais Foi observada hipogamaglobulinemia (IgG ou IgM abaixo do limite inferior da normalidade) em pacientes com AR tratados com MabThera®. Não houve aumento da taxa de infecções globais ou infecções sérias após o desenvolvimento de IgG ou IgM baixa (vide item “Advertências e Precauções”). Foi observada uma pequena quantidade de casos espontâneos e na literatura de hipogamaglobulinemia em pacientes pediátricos tratados com MabThera®, em alguns casos grave e com necessidade de terapia de reposição de imunoglobulina de longo prazo. São desconhecidas as consequências da depleção de células B de longo prazo em pacientes pediátricos. Experiência de granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica No estudo clínico em granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica, 99 pacientes foram tratados com MabThera® (375 mg/m², uma vez por semana por 4 semanas) e glicocorticoides (vide item “Características Farmacológicas”, subitem “Farmacocinética”). Relação em tabela das reações adversas As RAMs relacionadas na Tabela 16 foram todas eventos adversos que ocorreram com uma incidência ≥ 5% no grupo com MabThera®. Tabela 16 Reações adversas ao medicamento que ocorreram em 6 meses em ≥ 5% dos pacientes que receberam MabThera®, e com uma frequência maior que o grupo comparador, no estudo clínico pivotal Sistema de Órgãos Evento adverso Rituximabe (n = 99) Distúrbios do sangue e do sistema linfático Trombocitopenia 7% Distúrbios gastrintestinais Diarreia 18% Dispepsia 6% Constipação 5% Distúrbios gerais e condições no local de administração Edema periférico 16% Distúrbios do sistema imunológico Síndrome de liberação de citocinas 5% Infecções e infestações Infecção do trato urinário 7% Bronquite 5% Herpes zoster 5% Nasofaringite 5% Investigações Hemoglobina reduzida 6% Distúrbios do metabolismo e da nutrição 41 Sistema de Órgãos Evento adverso Rituximabe (n = 99) Hipercalemia 5% Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Espasmos musculares 18% Artralgia 15% Dor nas costas 10% Fraqueza muscular 5% Dor musculoesquelética 5% Dor nas extremidades 5% Distúrbios do sistema nervoso Tontura 10% Tremores 10% Distúrbios psiquiátricos Insônia 14% Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse 12% Dispneia 11% Epistaxe 11% Congestão nasal 6% Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Acne 7% Distúrbios vasculares Hipertensão 12% Rubor 5% Reações adversas ao medicamento selecionadas Reações relacionadas à infusão As RRIs no estudo clínico de GPA e PAM foram definidas como eventos adversos que ocorreram dentro de 24 horas de uma infusão e que foram considerados relacionados à infusão pelos investigadores na população de segurança. Noventa e nove pacientes foram tratados com MabThera® e 12% apresentaram pelo menos uma RRI. Todas as RRIs foram de grau 1 ou 2 CTC. As RRIs mais comuns incluíram síndrome de liberação de citocinas, rubor, irritação na garganta e tremores. MabThera® foi administrado em combinação com glicocorticoides intravenosos que podem reduzir a incidência e a gravidade desses eventos. Infecções Nos 99 pacientes de MabThera®, a taxa global de infecções foi de aproximadamente 237 por 100 pacientes-ano (IC de 95% 197 - 285) no desfecho primário de 6 meses. As infecções foram predominantemente leves a moderadas e consistiram em sua maior parte em infecções do trato respiratório superior, herpes zoster e infecções do trato urinário. A taxa de infecções sérias foi de aproximadamente 25 por 100 pacientes-ano. A infecção séria relatada com maior frequência no grupo de MabThera® foi pneumonia, com uma frequência de 4%. Malignidades A incidência de malignidades em pacientes tratados com MabThera® no estudo clínico de granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica foi de 2,00 por 100 pacientes-ano na data de fechamento comum do estudo (quando o paciente final concluiu o período de acompanhamento). Com base nas proporções padronizadas de incidência, a incidência de malignidades parece ser semelhante à relatada anteriormente em pacientes com vasculite associada a ANCA. Reações adversas cardiovasculares Ocorreram eventos cardíacos a uma taxa de aproximadamente 273 por 100 pacientes-ano (IC de 95% 149 - 470) no desfecho primário de 6 meses. A taxa de eventos cardíacos sérios foi de 2,1 por 100 pacientes-ano (IC de 95% 3 - 15). Os eventos relatados com maior frequência foram taquicardia (4%) e fibrilação atrial (3%) (vide item “Advertências e Precauções”). Eventos neurológicos 42 Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) / síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR) em condições autoimunes. Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SEPR/SLPR requer confirmação por exame de imagem do cérebro. Os casos relatados haviam reconhecido fatores de risco para SEPR/SLPR, incluindo doença subjacente dos pacientes, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia. Reativação de hepatite B Foi relatado um pequeno número de casos de reativação de hepatite B, alguns com resultados fatais, em pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica recebendo MabThera® no contexto pós-comercialização. Hipogamaglobulinemia Foi observada hipogamaglobulinemia (IgA, IgG ou IgM abaixo do limite inferior da normalidade) em pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica tratados com MabThera®. Em 6 meses, no estudo controlado ativo, randomizado, duplo-cego, multicêntrico e de não inferioridade, no grupo com MabThera®, 27%, 58% e 51% dos pacientes com níveis normais de imunoglobulina no período basal apresentavam níveis baixos de IgA, IgG e IgM, respectivamente, em comparação com 25%, 50% e 46% no grupo com ciclofosfamida. Não houve aumento da taxa de infecções globais ou infecções sérias em pacientes com valores baixos de IgA, IgG ou IgM. Neutropenia No estudo controlado ativo, randomizado, duplo-cego, multicêntrico e de não inferioridade de MabThera® em granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica, 24% dos pacientes no grupo de MabThera® (ciclo único) e 23% dos pacientes no grupo de ciclofosfamida desenvolveram neutropenia de grau 3 ou maior CTC. A neutropenia não esteve associada a um aumento observado de infecções sérias nos pacientes tratados com MabThera®. O efeito de múltiplos ciclos de MabThera® no desenvolvimento de neutropenia em pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica não foi estudado em estudos clínicos. Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Foram relatadas muito raramente necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais. Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Experiência limitada com doses maiores que as doses intravenosas aprovadas de MabThera?, originada de estudos clínicos em humanos, está disponível. A maior dose testada até o momento é de 5.000 mg (2.250 mg/m2 ), testado em um estudo de escalonamento de dose em pacientes com leucemia linfocítica crônica. Nenhum sinal de segurança adicional foi identificado. Pacientes que tiverem experiência de superdose devem ter a sua infusão interrompida imediatamente e serem cuidadosamente monitorados. Observar a necessidade de monitoramento regular da contagem de células do sangue e para risco aumentado de infecções, enquanto os pacientes estiverem com células B depletadas. Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. MS - 1.0100.0548 Farm. Resp.: Tatiana Tsiomis Díaz - CRF-RJ nº 6942 Fabricado para F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basileia, Suíça,por Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha ou Genentech Inc., Hillsboro, EUA Embalado por: F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça Registrado, importado e distribuído no Brasil por: 43 Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Est. dos Bandeirantes, 2.020 - CEP 22775-109 - Rio de Janeiro/RJ CNPJ: 33.009.945/0023-39 Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289 www.roche.com.br USO RESTRITO A HOSPITAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 15/04/2019. CDS 28.0C_Prof_IV MabThera® SC (rituximabe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Solução para infusão 1400 mg / 11,7 mL MabThera® SC Roche rituximabe Antineoplásico APRESENTAÇÕES Solução injetável Caixa com 1 frasco-ampola de 15 mL com 11,7 mL (1.400 mg / 11,7 mL) VIA SUBCUTÂNEA USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada frasco-ampola com 11,7 mL contém Princípio ativo: rituximabe .......................................................................................... 1.400 mg Excipientes: hialuronidase humana recombinante (rHuPH20)*, L-histidina, cloridrato de L-histidina monoidratado, α,α-trealose di-hidratada, L-metionina, polissorbato 80 e água para injetáveis. * Hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) é uma enzima usada para aumentar a dispersão e absorção do medicamento quando administrado por via subcutânea. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a MabThera? SC 1.400 mg e MabThera® (via intravenosa). 1. INDICAÇÕES MabThera? SC 1.400 mg é indicado para o tratamento de: Linfoma não Hodgkin (LNH) ?pacientes com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia CHOP; ?pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo não tratados previamente, em combinação com quimioterapia; ?pacientes com linfoma folicular, como tratamento de manutenção após resposta à terapia de indução. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA A administração de MabThera® (via intravenosa) em monoterapia ou em combinação com quimioterapia em pacientes com LNH demonstrou benefícios significativos, que incluem melhoras substanciais na sobrevida livre de progressão (SLP) e / ou sobrevida global (SG), com um perfil de segurança estabelecido, conforme evidenciado em seus estudos clínicos (vide mais informações na bula específica de MabThera® (via intravenosa). A experiência clínica da formulação subcutânea de MabThera® SC 1.400 mg para a indicação de LNH foi baseada nos resultados do estudo clínico de fase III (Sabrina BO22334) em pacientes com linfoma folicular (LF) e no estudo fase Ib de definição e confirmação de dose (SparkThera BP22333) em pacientes com LF. Os resultados do estudo BP22333 são apresentados no item “3. Características farmacológicas”. 1. Linfoma não Hodgkin folicular não tratado previamente ?BO22334 (SABRINA) Um estudo aberto, controlado, randomizado, multicêntrico, internacional de fase III em dois estágios foi conduzido em pacientes com linfoma folicular não tratado previamente, para investigar o perfil farmacocinético de não inferioridade, bem como de eficácia e segurança de MabThera® SC 1.400 mg em combinação com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) ou CVP (ciclofosfamida, vincristina e prednisolona) versus. MabThera® 2 (via intravenosa) em combinação com CHOP ou CVP seguido de terapia de manutenção com MabThera® SC 1.400 mg ou MabThera® (via intravenosa). O objetivo do primeiro estágio foi estabelecer a dose de rituximabe SC que resultou em concentrações comparáveis de rituximabe sérico no vale (Cthrouh), em comparação a MabThera® (via intravenosa), quando administrado como parte do tratamento de indução a cada três semanas (vide item “Farmacocinética – Distribuição”). O estágio 1 recrutou pacientes com linfoma folicular grau 1, 2 ou 3a não tratados previamente e com CD20 positivo (n = 127). O objetivo do estágio 2 foi fornecer dados de eficácia e segurança adicionais para MabThera ? SC 1.400 mg, em comparação com MabThera? (via intravenosa), ao utilizar a dose de 1.400 mg por via subcutânea estabelecida no estágio 1. Pacientes com linfoma folicular grau 1, 2 ou 3a não tratados previamente e com CD20 positivo (n = 283) foram recrutados no estágio 2. O desenho geral do estudo foi idêntico entre ambos os estágios, e os pacientes foram randomizados nos dois grupos de tratamento a seguir: ? MabThera® SC 1.400 mg (n = 205): primeiro ciclo de MabThera® (via intravenosa) mais sete ciclos de MabThera® SC 1.400 mg em combinação com até oito ciclos de quimioterapia CHOP ou CVP administrados a cada três semanas. MabThera® (via intravenosa) foi usado na dose padrão de 375 mg / m2 . MabThera® SC 1.400 mg foi administrado em dose fixa. Pacientes que alcançaram, pelo menos, resposta parcial (RP) entraram na terapia de manutenção com MabThera® SC uma vez a cada oito semanas, por 24 meses. ? MabThera® (via intravenosa) (n = 205): oito ciclos de MabThera ® (via intravenosa), em combinação com até oito ciclos de quimioterapia CHOP ou CVP administrados a cada três semanas. MabThera® (via intravenosa) foi administrado na dose padrão de 375 mg / m2 . Pacientes que alcançaram, pelo menos, RP entraram na terapia de manutenção com MabThera® (via intravenosa) administrado uma vez a cada oito semanas, por 24 meses. No conjunto de análises dos 410 pacientes, as estimativas pontuais da taxa de resposta global foram 84,4% (95% IC: 78,7; 89,1) e 83,4% (95% IC: 77,6; 88,2) nos braços de MabThera® (via intravenosa) e MabThera® SC 1.400 mg, respectivamente. As estimativas pontuais da taxa de resposta completa foram 31,7% (95%IC: 25,4; 38,6) e 32,7% (95%IC: 26,3; 39,6) nos braços de MabThera® (via intravenosa) e MabThera® SC 1.400 mg, respectivamente. Análise exploratória mostrou que as taxas de resposta entre os subgrupos de superfície de área corpórea (SAC), quimioterapia e gênero não foram notavelmente diferentes na população ITT. Imunogenicidade Dados do programa de desenvolvimento da formulação subcutânea indicam que a formação de anticorpos antirituximabe (HACAs) após administração subcutânea é comparável àquela observada após administração intravenosa. No estudo SABRINA (BO22334), a incidência de anticorpos anti-rituximabe induzidos / aumentados por tratamento no grupo subcutâneo foi baixa e similar ao observado no grupo intravenoso (1,5% IV versus 2% SC). A incidência de anticorpos anti-rHuPH20 induzidos / aumentados por tratamento foi 8% no grupo intravenoso, em comparação com 13% no grupo subcutâneo, e nenhum dos pacientes com teste positivo para anticorpos anti-rHuPH20 teve teste positivo para anticorpos neutralizantes. A proporção total de pacientes em que foram encontrados anticorpos anti-rHuPH20 permaneceu, geralmente, constante durante o período de acompanhamento em ambos os grupos. A relevância clínica do desenvolvimento de anticorpos anti-rituximabe ou anti-rHuPH20 após tratamento com MabThera® SC 1.400 mg não é conhecida. Não há impacto da presença de anticorpos anti-rituximabe ou antirHuPH20 na segurança ou na eficácia do estudo. Referências bibliográficas 3 1. Coiffier B, et al. Long-Term Outcome of Patients in the LNH-98.5 Trial, the First Randomized Study Comparing RituximabCHOP to Standard CHOP Chemotherapy in DLBCL Patients: A Study by the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte. Blood. 2010;116:2040− 2045. 2. Hiddemann W, et al. Frontline Therapy with Rituximab Added to the Combination of Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone (CHOP) Significantly Improves the Outcome for Patients with Advanced-Stage Follicular Lymphoma Compared with Therapy with CHOP Alone: Results of a Prospective Randomized Study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2005;106:3725− 3732. 3. Marcus R, et al. Phase III Study of R-CVP Compared with Cyclophosphamide, Vincristine, and Prednisone Alone in Patients with Previously Untreated Advanced Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26:4579− 4586. 4. Salles G, et al. Rituximab Maintenance for 2 Years in Patients with High Tumour Burden Follicular Lymphoma Responding to Rituximab plus Chemotherapy (PRIMA): A Phase 3, Randomised Controlled Trial. Lancet. 2011;377:42− 51. 5. Primary Clinical Study Report – Protocol BO22334 (SABRINA): A Two-Stage Phase III, International, Multicenter, Randomized, Controlled, Open-Label Study to Investigate the Pharmacokinetics, Efficacy and Safety of Rituximab SC in Combination with CHOP or CVP Versus Rituximab IV in Combination with CHOP or CVP in Patients with Previously Untreated Follicular Lymphoma Followed by Maintenance Treatment with Either Rituximab SC or Rituximab IV – Report No. 1058994 – June 2014.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica MabThera® SC 1.400 mg é um anticorpo monoclonal quimérico (camundongo / humano) que se liga especificamente ao antígeno transmembrana CD20, que se expressa desde os linfócitos pré-B até os linfócitos B maduros, mas não em células progenitoras, células pró-B, plasmócitos ou em outros tecidos. O antígeno está presente em > 95% de todas as células B dos linfomas não Hodgkin (LNH). Após ligação com o anticorpo, o antígeno CD20 não é introduzido na célula nem liberado da membrana celular para o ambiente. O antígeno CD20 não circula no plasma como antígeno livre e, portanto, não compete pela ligação com anticorpos. MabThera® SC 1.400 mg liga-se ao antígeno CD20 dos linfócitos B e inicia reações imunológicas que mediarão a lise da célula B. Possíveis mecanismos para a lise celular são: citotoxicidade dependente do complemento (CDC), citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e indução de apoptose.

Estudos in vitro demonstraram que MabThera? (via intravenosa) sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a quimioterápicos para os efeitos citotóxicos de alguns desses agentes quimioterápicos. O número de células B periféricas diminui até níveis inferiores aos normais, depois da primeira dose de MabThera® (via intravenosa). Em pacientes tratados para doenças hematológicas malignas, a recuperação de células B começou dentro de seis meses de tratamento, geralmente, retornando a níveis normais dentro de 12 meses após a conclusão do tratamento, embora possa levar mais tempo em alguns pacientes (vide item “Reações adversas – Experiência advinda dos estudos clínicos em Onco-hematologia”).

De 67 pacientes avaliados quanto à presença de anticorpos humanos anticamundongo (HAMA), nenhum foi positivo. De 356 pacientes com linfoma não Hodgkin avaliados quanto à presença de anticorpos antiquiméricos humanos (HACA), 1,1% (4 pacientes) era positivo. Farmacocinética - Absorção SparkThera (BP22333) MabThera® SC 1.400 mg em dose fixa foi administrado por via subcutâneadurante a manutenção, após, pelo menos, um ciclo de MabThera® (via intravenosa) a uma dose de 375 mg/m2 , em pacientes com linfoma folicular que responderam previamente a MabThera® (via intravenosa) na indução. As Cmáx medianas previstas para o regime acada dois meses de MabThera® SC 1.400 mg e para o regime a cada dois meses para MabThera® (via intravenosa) foram comparáveis: 201 e 209 µg/mL, respectivamente.

Semelhantemente para o regime de MabThera® SC 1.400 mg a cada três meses e o regime com MabThera® (via intravenosa) a cada três meses, as Cmáx medianas previstas foram comparáveis: 189 e 184 µg/mL, respectivamente. O Tmáx mediano no grupo de MabThera® SC 1.400 mg foi, 4 aproximadamente, três dias, comparável ao Tmáx que ocorre no fim ou próximo ao fim da infusão de MabThera® (via intravenosa). SABRINA (BO22334) MabThera® SC 1.400 mg em dose fixa foi administrado por 7 ciclos subcutâneos durante a indução a intervalos de três semanas, após o primeiro ciclo de MabThera® (via intravenosa) a uma dose de 375 mg/m2 (8 ciclos no total), em pacientes com linfoma folicular não tratados previamente, em combinação com quimioterapia. A Cmáx sérica de rituximabe no sétimo ciclo foi similar entre os dois braços de tratamento, com valores das médias geométricas (CV%) de 250,63 (19,01) µg/mL e 236,82 (29,41) µg/mL para MabThera® (via intravenosa) e MabThera® SC 1.400 mg, respectivamente, com a taxa da média geométrica resultante (Cmáx, SC/ Cmáx, IV) de 0,941 (90% IC: 0,872, 1,015). Com base na análise de farmacocinética populacional, foi estimada uma biodisponibilidade absoluta de 71% (95% IC: 70,0 – 72,1). – Distribuição SparkThera (BP22333) MabThera? SC 1.400 mg em dose fixa foi administrado por via subcutânea durante o tratamento de manutenção, após, pelo menos, um ciclo de MabThera? (via intravenosa) a uma dose de 375 mg/m2 , em pacientes com linfoma folicular que responderam previamente a MabThera? (via intravenosa) na indução.

As concentrações médias no vale (Cthrouh) e média geométrica previstas no ciclo 2 foram maiores no grupo de MabThera? SC 1.400 mg que no grupo de MabThera? (via intravenosa). Os valores médios geométricos no regime de MabThera? SC 1.400 mg a cada dois meses e no regime de MabThera? (via intravenosa) a cada dois meses foram 32,2 e 25,9 µg/mL, respectivamente, e para MabThera? SC 1.400 mg no regime a cada três meses e MabThera? (via intravenosa) a cada três meses foram 12,1 e 10,9 µg/mL, respectivamente. De forma similar, o valor de AUCtau médio e a média geométrica no ciclo 2 foram maiores no grupo de MabThera? SC 1.400 mg comparado com o grupo de MabThera? (via intravenosa). A média geométrica para o regime de MabThera? SC 1.400 mg a cada dois meses e no regime de MabThera? (via intravenosa) a cada dois meses foram 5.430 e 4.012 µg.dia/mL, respectivamente, e para o regime de MabThera? SC 1.400 mg a cada três meses e no regime de MabThera? (via intravenosa) a cada três meses foram 5.320 e 3.497 µg.dia/mL, respectivamente. SABRINA (BO22334) MabThera? SC 1.400 mg em dose fixa foi administrado por via subcutânea na parede abdominal em intervalos de três semanas.

Pacientes não tratados previamente com linfoma folicular CD20 positivo grau 1, 2 ou 3a foram randomizados 1:1 para receber MabThera? SC 1.400 mg (primeiro ciclo de MabThera? (via intravenosa) a uma dose de 375 mg/m2 seguido de 7 ciclos de MabThera? SC 1.400 mg ) ou MabThera? (via intravenosa) a uma dose de 375 mg/m2 (por 8 ciclos) em combinação com até 8 ciclos de quimioterapia CHOP ou CVP administrados a cada três semanas como parte do tratamento de indução. Os valores das concentrações médias no vale (Cthrouh) e média geométrica no ciclo 7 da indução (pré-dose do ciclo 8) foram maiores no grupo de MabThera? SC 1.400 mg comparado com o grupo de MabThera? (via intravenosa). A média geométrica foi 134,6 µg/mL para o grupo de MabThera? SC 1.400 mg, em comparação com 83,1 µg/mL do grupo de MabThera? (via intravenosa). De forma similar, os valores de AUC médio e a média geométrica no ciclo 7 da indução (pré-dose do ciclo 8) foram maiores no grupo de MabThera? SC 1.400 mg que no grupo de MabThera? (via intravenosa). A média geométrica de AUC foi 3.778,9 µg.dia/mL para o grupo de MabThera? SC 1.400 mg, em comparação com 2.734,2 µg.dia/mL do grupo de MabThera? (via intravenosa). Em uma análise farmacocinética populacional em pacientes com linfoma folicular que receberam infusão única ou múltiplas infusões de MabThera? (via intravenosa) em monoterapia ou em combinação com quimioterapia, a estimativa populacional de depuração inespecífica (CL1), depuração específica (CL2) inicial (geralmente com contribuição das células B ou da carga tumoral) e volume de compartimento central de distribuição (V1) foram 0,194 L/dia, 0,535 L/dia, e 4,37 L, respectivamente.

A meia-vida de eliminação terminal mediana estimada de MabThera? SC 1.400 mg foi 29,7 dias (entre 9,9 a 91,2 dias). Na análise final dos dados de 403 pacientes que receberam MabThera? SC 1.400 mg e / ou MabThera? (via intravenosa) nos estudos BP22333 (277 pacientes) e BO22334 (126 pacientes), o peso médio e a área de superfície 5 corporal foram 74,4 kg (43,9 a 130 kg) e 1,83 m2 (1,34 a 2,48 m2 ), respectivamente. A idade média foi 57,4 anos (23 a 87 anos). Não houve diferenças entre os parâmetros demográficos e laboratoriais para os dois estudos. Entretanto, a contagem de células B no basal foi notavelmente menor no estudo BP22333 que no estudo BO22334, uma vez que os pacientes do estudo BP22333 entraram no estudo tendo recebido no mínimo quatro ciclos de MabThera? (via intravenosa) na indução e, pelo menos, um ciclo de MabThera? (via intravenosa) na manutenção, enquanto que os pacientes do estudo BO22334 não haviam recebido MabThera? (via intravenosa) antes do início do estudo. Dados da carga tumoral no basal estavam disponíveis apenas a pacientes do estudo BO22334. A SAC foi identificada como a principal covariante. Todos os parâmetros de depuração e volume aumentaram com o tamanho corporal. Entre outras covariantes de dependência, o volume central aumentou com a idade, e a constante da taxa de absorção diminuiu com a idade (para pacientes acima de 60 anos de idade), mas essas variações relacionadas à idade demonstraram alterações desprezíveis na exposição de rituximabe . Anticorpos antidrogas foram detectados em apenas 13 pacientes e não resultaram em nenhum aumento clinicamente relevante na depuração.

Farmacocinética em populações especiais Não há dados farmacocinéticos disponíveis de pacientes com insuficiência hepática ou renal. Segurança pré-clínica A formulação subcutânea contém hialuronidase humana recombinante (rHuPH20), uma enzima usada para aumentar a dispersão e a absorção de medicamentos administrados pela via subcutânea. A absorção sistêmica de rHuPH20 após administração subcutânea é improvável de ocorrer. Entretanto, os estudos farmacocinéticos e toxicológicos em animais demonstraram reduções no peso fetal e aumento no número de perdas fetais após injeção de rHuPH20 em níveis de exposição sistêmica materna comparáveis àqueles que poderiam ocorrer após administração intravenosa in bolus acidental de um único frasco da formulação subcutânea de MabThera? SC 1.400 mg em humanos, com base nas suposições mais conservadoras possíveis. Não há evidência de dismorfogênese (ou seja, teratogênese) resultante da exposição sistêmica a rHuPH20.

4. CONTRAINDICAÇÕES

MabThera? SC 1.400 mg é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a rituximabe, a proteínas murinas, a hialuronidase ou a qualquer um dos seus excipientes. Infecções ativas e graves (vide item “Advertências e Precauções”). Pacientes em estado gravemente imunocomprometido.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial do produto administrado e o número do lote devem ser claramente registrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente. As informações a seguir referem-se ao uso de MabThera® SC 1.400 mg na indicação linfoma não Hodgkin. Para informações relacionadas as outras indicações, vide a bula específica de MabThera® (via intravenosa). O uso de MabThera® SC 1.400 mg não é recomendado como monoterapia em pacientes com linfoma folicular estágio III-IV que são quimioresistentes ou que estejam na segunda ou subsequente recaída após quimioterapia, uma vez que a segurança da administração subcutânea uma vez por semana não foi estabelecida. Leucoencefalopatia multifocal progressiva O uso de MabThera® pode estar associado com um aumento no risco de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP). Os pacientes deverão ser monitorados a intervalos regulares quanto a novos sintomas ou sinais neurológicos ou agravamento destes que possam indicar uma LEMP. Se houver suspeita de LEMP, administrações subsequentes deverão ser suspensas até que a LEMP tenha sido descartada. O médico deverá avaliar o paciente para determinar se os sintomas são indicativos de uma disfunção neurológica e, se esse for o caso, se esses sintomas podem ser indicativos de LEMP. Uma consulta com um neurologista deverá ser considerada, se clinicamente indicado.

6 Se houver dúvidas, deverão ser consideradas avaliações adicionais, incluindo RNM, de preferência com contraste, exame do líquido cefalorraquidiano (CSF) para DNA do vírus JC e repetição das avaliações neurológicas. O médico deverá estar especialmente atento aos sintomas indicativos de LEMP que o paciente pode não reparar (p. ex., sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os pacientes também deverão ser aconselhados a informar seus parceiros ou cuidadores sobre o seu tratamento, uma vez que eles podem reparar em sintomas que o paciente não percebe. Caso um paciente desenvolva LEMP, a administração de MabThera® deverá ser descontinuada permanentemente. Foi observado um resultado de estabilização ou de melhora após a reconstituição do sistema imunológico de pacientes imunocomprometidos com LEMP. Ainda se desconhece se a rápida detecção da LEMP e suspensão da terapia com MabThera® pode levar a um resultado semelhante de estabilização ou melhora. Reações relacionadas à infusão / administração MabThera? está associado a reações à infusão / administração que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e / ou outros mediadores químicos. A síndrome de liberação de citocinas pode ser clinicamente indistinguível das reações de hipersensibilidade agudas.

Este conjunto de reações, que incluem a síndrome de liberação de citocinas, a síndrome de lise tumoral e reações anafiláticas e de hipersensibilidade, é descrito a seguir. Elas não estão relacionadas especificamente à via de administração de MabThera® e podem ser observadas com ambas as formulações. Foram observadas reações graves relacionadas à infusão com resultado fatal durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de MabThera®, com manifestação variando de 30 minutos a 2 horas após o início da primeira infusão intravenosa de MabThera®. Elas se caracterizaram por eventos pulmonares e incluíram, em alguns casos, rápida lise tumoral e características da síndrome de lise tumoral, além de febre, calafrios, tremores, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas (vide item “Reações Adversas”). Síndrome de liberação de citocinas grave se caracteriza por dispneia grave, muitas vezes acompanhada de broncoespasmo e hipóxia, além de febre, calafrios, tremores, urticária e angioedema. Essa síndrome pode estar associada a algumas características da síndrome de lise tumoral, como hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, lactato desidrogenase (LDH) elevada e pode estar associada a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada de eventos como infiltração intersticial pulmonar ou edema, visível em um raio-X do tórax.

Frequentemente a síndrome se manifesta dentro de uma ou duas horas após o início da primeira infusão. Pacientes com histórico de insuficiência pulmonar ou aqueles com infiltração pulmonar tumoral podem apresentar um risco maior de resultado insatisfatório e devem ser tratados com maior cautela. Os pacientes que desenvolverem síndrome de liberação de citocinas grave deverão ter a sua infusão interrompida imediatamente e deverão receber tratamento agressivo para os sintomas. Uma vez que uma melhora inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida de uma deterioração, esses pacientes deverão ser monitorados atentamente até que a síndrome de lise tumoral e a infiltração pulmonar sejam resolvidas ou descartadas. Raramente o tratamento subsequente dos pacientes após a resolução completa dos sinais e sintomas resultou na recorrência da síndrome de liberação de citocinas grave.

Os pacientes com uma carga tumoral alta ou com um número alto (≥ 25 x 109 /L) de células malignas circulantes, que apresentam um risco maior de síndrome de liberação de citocinas particularmente grave, deverão ser tratados com extrema cautela. Esses pacientes deverão ser monitorados muito atentamente durante a primeira infusão. Deve ser considerada a utilização de uma velocidade reduzida de infusão para a primeira infusão desses pacientes ou uma administração dividida ao longo de dois dias durante o primeiro ciclo e outros ciclos subsequentes, caso a contagem de linfócitos esteja > 25 x 109 /L. Foram relatadas reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade após a administração intravenosa de proteínas a pacientes. Diferentemente da síndrome de liberação de citocinas, reações verdadeiras de hipersensibilidade normalmente ocorrem dentro de minutos após o início da infusão. Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p. ex., epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticoides, deverão estar disponíveis para utilização imediata em caso de reação alérgica durante a administração de MabThera®. As manifestações clínicas de anafilaxia podem se assemelhar às manifestações clínicas da síndrome de liberação de citocinas (descrita acima).

As 7 reações atribuídas a hipersensibilidade foram relatadas com uma frequência menor que as atribuídas à liberação de citocinas. Reações adicionais relatadas em alguns casos foram de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível. Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a administração de MabThera®, deve-se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes da infusão de MabThera®. Foram observadas reações adversas relacionadas à infusão de todos os tipos em 77% dos pacientes tratados com MabThera® formulação intravenosa (incluindo síndrome de liberação de citocinas acompanhada de hipotensão e broncoespasmo em 10% dos pacientes), vide item “Reações Adversas”. Esses sintomas são normalmente reversíveis após a interrupção da infusão de MabThera® e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, eventualmente, de oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores e glicocorticoides, se necessário. Vide síndrome de liberação de citocinas acima para reações graves.

Reações relacionadas a administração foram observadas em até 50% dos pacientes tratados com MabThera® SC 1.400 mg em estudos clínicos. As reações que ocorreram dentro de 24 horas após injeção subcutânea e consistiram principalmente de eritema, prurido, erupção cutânea e reações no local da injeção, tais como dor, inchaço e vermelhidão, que foram geralmente leve a moderada (grau 1 e 2) e de natureza transitória (vide item “Reações adversas”). Reações cutâneas locais foram muito comuns em pacientes que receberam MabThera® SC 1.400 mg em estudos clínicos. Os sintomas incluíram dor, inchaço, endurecimento, hemorragia, eritema, prurido e erupção cutânea (vide item “Reações adversas”).

Algumas reações cutâneas locais ocorreram depois de 24 horas após a administração subcutânea de MabThera? SC 1.400 mg. A maioria das reações subcutâneas locais vistas após administração da formulação subcutânea foi leve a moderada e resolvida sem nenhum tratamento específico. Antes de iniciar o tratamento com MabThera? SC 1.400 mg, todos os pacientes devem receber em seu primeiro ciclo de tratamento uma dose de MabThera? (via intravenosa). Durante esse ciclo, o paciente tem maior risco de apresentar uma reação relacionada à infusão. Iniciando o tratamento com MabThera? (via intravenosa) permitirá um manejo melhor das reações de administração, por meio da redução da velocidade de infusão ou sua interrupção. Se pacientes não foram aptos a receber uma dose de infusão completa de MabThera? (via intravenosa) antes de mudar, eles deverão continuar os ciclos subsequentes com a formulação MabThera? (via intravenosa) até que uma dose de infusão completa de MabThera? (via intravenosa) seja administrada com sucesso. Portanto, a mudança para a formulação MabThera? SC 1.400 mg poderá ocorrer apenas no segundo ciclo de tratamento ou ciclo subsequente.

Assim como a formulação intravenosa, MabThera? SC 1.400 mg deve ser administrado em local com recursos completos para ressuscitação disponíveis imediatamente e sob estrita supervisão de um médico. Pré-medicação que consiste de analgésico / antipirético e anti-histamínico deve ser sempre administrada antes de cada dose de MabThera? SC 1.400 mg. Pré-medicação com glicocorticoide também deve ser considerada. Pacientes devem ser observados por, pelo menos, 15 minutos após a administração de MabThera? SC 1.400 mg. Um período maior pode ser apropriado em pacientes com risco aumentado de reações de hipersensibilidade. Pacientes devem ser instruídos a contatar seu médico imediatamente se sintomas sugestivos de reações de hipersensibilidade grave ou síndrome de liberação de citocinas ocorrerem a qualquer momento após a administração do medicamento. Distúrbios cardíacos Ocorreram angina pectoris, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com MabThera®.

Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia e/ou quimioterapia cardiotóxica deverão ser monitorados atentamente. Toxicidades hematológicas 8 Embora MabThera® em monoterapia não seja mielossupressor, deve-se ter cautela ao se considerar o tratamento de pacientes com contagens de neutrófilos < 1,5 x 109 /L e/ou de plaquetas < 75 x 109 /L, uma vez que a experiência clínica nessa população é limitada. MabThera® (via intravenosa) foi utilizado em 21 pacientes submetidos a transplante autólogo de medula óssea e em outros grupos de riscos com provável redução da função da medula óssea sem induzir mielotoxicidade. Deverão ser realizadas contagens de sangue total, incluindo contagens de neutrófilos e de plaquetas, regularmente durante a terapia com MabThera®. Infecções Podem ocorrer infecções sérias, inclusive fatais, durante a terapia com MabThera® (vide item “Reações Adversas”). MabThera® não deve ser administrado a pacientes com infecções ativas e graves (p. ex., tuberculose, sepse e infecções oportunistas, vide item “Contraindicações”).

Médicos deverão ter cautela ao considerar a utilização de MabThera® em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que podem predispor ainda mais os pacientes a infecções sérias (vide item ‘Reações Adversas”). Foram relatados casos de reativação de hepatite B em pacientes que receberam MabThera® (via intravenosa), inclusive hepatite fulminante com resultado fatal. A maior parte desses pacientes também foi exposta a quimioterapia citotóxica. Devem ser realizados testes para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com MabThera®.

Eles devem incluir, no mínimo, o status de HBsAg e de HBcAb. Eles podem ser complementados com outros marcadores apropriados de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com doença ativa de hepatite B não devem ser tratados com MabThera®. Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) devem consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e devem ser monitorados e manejados de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B. Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) durante a utilização póscomercialização de MabThera® (via intravenosa) em LNH (vide item “Reações Adversas”). A maior parte dos pacientes havia recebido MabThera® em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de célulastronco hematopoiéticas.

Imunizações A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com MabThera® não foi estudada em pacientes com LNH e não se recomenda a vacinação com vacinas com vírus vivos. Os pacientes tratados com MabThera® podem receber vacinas não vivas. No entanto, as taxas de resposta com vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo não randomizado, pacientes com recidiva de LNH de baixo grau que receberam MabThera® (via intravenosa) em monoterapia comparados com controles saudáveis não tratados apresentaram uma taxa menor de resposta à vacinação com memória do antígeno de tétano (16% versus 81%) e neoantígeno Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% versus 69% quando avaliada para aumento de mais de 2 vezes no título do anticorpo). Os níveis médios pré-terapêuticos de anticorpos contra um painel de antígenos (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, caxumba, rubéola, catapora) foram mantidos por pelo menos 6 meses após o tratamento com MabThera®. Reações cutâneas Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de StevensJohnson, algumas com resultados fatais (vide item “Reações Adversas”).

Caso um desses eventos ocorra, com suspeita de relação com MabThera®, o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente Gravidez Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Contracepção em homens e mulheres Devido ao longo período de retenção do rituximabe em pacientes com depleção de células B, mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com MabThera® e por 12 meses após seu fim. 9 Sabe-se que as imunoglobulinas IgG cruzam a barreira placentária. Os níveis de células B em recém-nascidos humanos após a exposição materna a MabThera® não foram estudados em estudos clínicos.

Não há dados adequados e bem controlados provenientes de estudos em mulheres grávidas. No entanto, foram relatadas depleção temporária de células B e linfocitopenia em alguns recém-nascidos filhos de mães expostas a MabThera® durante a gravidez. Foram observados efeitos semelhantes em estudos com animais (vide item “Características Farmacológicas, subitem “Segurança pré-clínica”). Por esses motivos, MabThera® não deverá ser administrado a mulheres grávidas, a menos que o possível benefício supere os potenciais riscos. Lactação Não se sabe se rituximabe é excretado no leite humano. No entanto, uma vez que a IgG materna é excretada no leite humano e que rituximabe foi detectado no leite de macacas lactantes, as mulheres não deverão amamentar durante o tratamento com MabThera® e por 12 meses após o término do tratamento. Fertilidade Estudos em animais não revelaram efeitos prejudiciais de rituximabe ou da hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) nos órgãos reprodutores. Pacientes idosos Os dados sugerem que a disponibilidade de MabThera? SC 1.400 mg não se altera em função da idade. Nos estudos clínicos, os pacientes idosos não receberam doses reduzidas de MabThera? SC 1.400 mg. Uso pediátrico A segurança e a eficácia de MabThera? SC 1.400 mg em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas.

Embora MabThera? SC 1.400 mg não esteja aprovado para uso pediátrico, hipogamaglobulinemia, em alguns casos grave, tem sido observada em pacientes pediátricos que fizeram uso de MabThera? (via intravenosa), exigindo a administração de imunoglobulina a longo prazo como terapia de substituição. As consequências da depleção de células B a longo prazo em pacientes pediátricos são desconhecidas. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos de MabThera? SC 1.400 mg na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas, porém a atividade farmacológica e as reações adversas relatadas até o momento não indicam que esses efeitos devam ser esperados. Até o momento, não há informações de que MabThera? SC 1.400 mg possa causar doping.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Os dados sobre possíveis interações medicamentosas com MabThera? SC 1.400 mg são limitados até o momento. MabThera? SC 1.400 mg não interage com alimentos. Pacientes que desenvolvem anticorpos humanos anticamundongo (HAMA) ou anticorpos humanos antiquiméricos (HACA) poderão desenvolver reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando utilizarem outros anticorpos monoclonais.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

MabThera? SC 1.400 mg deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC). Não congelar. Manter o frasco-ampola dentro do cartucho para proteger da luz. Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 30 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. 10 Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Caso não seja usado imediatamente, a preparação (transferência do frasco-ampola para a seringa) deve ser realizada em condições assépticas controladas e validadas. O prazo de armazenamento e condições de pré-utilização são de responsabilidade do usuário e, geralmente, não devem ultrapassar 48 horas a 2 – 8 °C e, subsequentemente, 8 horas a 30 °C, sob luz difusa. Após preparo, manter o medicamento entre 2 e 8 ºC por 48 horas e, subsequentemente, por 8 horas a 30 ºC, sob luz difusa. MabThera? SC 1.400 mg é uma solução límpida a opalescente, incolor a amarelado, fornecido em frasco-ampola de dose única estéril, sem conservantes e apirogênico. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível. As seguintes instruções relacionadas ao uso e descarte de seringas e outros materiais médicos cortantes devem ser estritamente seguidas: ? agulhas e seringas nunca devem ser reutilizadas; ? coloque todas as agulhas e seringas usadas em um recipiente adequado para descarte (recipiente de descarte a prova de perfuração). Quaisquer produtos médicos não utilizados ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requerimentos locais.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Instruções gerais É importante checar a rotulagem do medicamento para assegurar que a formulação (intravenosa ou subcutânea) e a concentração apropriada estão sendo dadas ao paciente, conforme prescrito. MabThera? SC 1.400 mg deve ser sempre administrado em local onde recursos completos para ressuscitação estão disponíveis imediatamente e sob estrita supervisão de um médico experiente. Pré-medicação, que consiste de analgésico / antipirético (por exemplo, paracetamol / acetaminofeno) e anti-histamínico (por exemplo, difenidramina), deverá ser sempre dada antes de cada administração de MabThera? SC 1.400 mg. Pré-medicação com glicocorticoide também deve ser considerado, especialmente se MabThera? SC 1.400 mg não estiver sendo administrado em associação com quimioterapia que contenha esteroide. Ajuste de dosagem durante o tratamento Não são recomendadas reduções de dose de MabThera? SC 1.400 mg. Quando MabThera? SC 1.400 mg é administrado em combinação com o esquema quimioterápico, devem ser aplicadas reduções de dose padrão para as drogas quimioterápicas. MabThera? SC 1.400 mg não é destinado à administração intravenosa (vide item “Instruções para uso e manuseio”). MabThera? SC 1.400 mg destina-se ao tratamento de Linfoma não Hodgkin apenas. MabThera? SC 1.400 mg deve ser injetado por via subcutânea na parede abdominal e nunca em áreas onde a pele esteja vermelha, ferida, sensível ou rígida ou em áreas onde há manchas ou cicatrizes. Não há dados disponíveis quanto à realização da injeção em outras áreas do corpo, portanto, as injeções devem ser restritas à parede abdominal.

Durante o curso do tratamento com MabThera? SC 1.400 mg, outros medicamentos de administração subcutânea devem ser administrados preferencialmente em locais de aplicação diferentes. A injeção de MabThera? SC 1.400 mg deve ser aplicada ao longo de, aproximadamente, cinco minutos. 11 Se uma injeção for interrompida, ela pode ser retomada no mesmo local ou outro local de administração pode ser usado na parede abdominal, se apropriado. Pacientes devem ser observados por, pelo menos, 15 minutos após a administração de MabThera? SC 1.400 mg. Um período maior pode ser apropriado em pacientes com risco aumentado de reações de hipersensibilidade (vide item “Advertências e Precauções”). Todos os pacientes devem receber sua primeira dose (ciclo 1) por administração intravenosa de MabThera? (via intravenosa). Durante o primeiro ciclo, o paciente tem maior risco de apresentar uma reação relacionada à infusão/administração. Iniciar a terapia com a infusão de MabThera? (via intravenosa) permite o controle das reações relacionadas à infusão/administração através da redução da velocidade ou interrupção da infusão. Para mais detalhes, vide a bula específica de MabThera? (via intravenosa). A formulação subcutânea deve apenas ser administrada no segundo ciclo ou nos ciclos subsequentes (vide item “Primeira administração – infusão intravenosa” e “Administrações subsequentes – injeções subcutâneas”). Primeira administração – infusão intravenosa A primeira administração de MabThera? (via intravenosa) deve sempre ser realizada por infusão intravenosa na dose de 375 mg / m2 de superfície corpórea. A velocidade inicial recomendada para infusão é de 50 mg/h; posteriormente, essa velocidade poderá ser aumentada em 50 mg/h, a cada 30 minutos, até o máximo de 400 mg/h. Para mais detalhes, vide a bula específica de MabThera? (via intravenosa). Administrações subsequentes – injeções subcutâneas Os pacientes incapazes de receber a dose completa de MabThera? (via intravenosa) devem continuar os ciclos subsequentes com a formulação intravenosa de MabThera?(via intravenosa), até que uma dose intravenosa completa seja administrada com sucesso. Em pacientes aptos a receber a dose completa de MabThera? (via intravenosa), a segunda dose ou dose subsequentes podem ser administradas por via subcutânea usando a formulação de MabThera? SC 1.400 mg (vide item “Advertências e precauções”).

A agulha hipodérmica deve ser encaixada na seringa imediatamente antes da administração para evitar um possível entupimento da agulha. Dose Padrão Linfoma não Hodgkin folicular Terapia de indução Terapia em combinação MabThera? SC 1.400 mg deve ser administrado no dia 0 ou no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia após administração do componente glicocorticoide da quimioterapia, se pertinente. No primeiro ciclo, a dose recomendada de MabThera? (via intravenosa), em combinação com qualquer quimioterapia, é 375 mg/m2 de superfície corpórea por infusão.

Nos ciclos subsequentes, a dose recomendada é uma injeção subcutânea de MabThera? SC 1.400 mg em dose fixa, em combinação com qualquer quimioterapia, independentemente da área de superfície corpórea do paciente. ? Primeiro ciclo de MabThera? (via intravenosa) com CVP + 7 ciclos de MabThera? SC 1.400 mg com CVP (21 dias / ciclo) ? Primeiro ciclo de MabThera? (via intravenosa) com MCP + 7 ciclos de MabThera? SC 1.400 mg com MCP (28 dias / ciclo) 12 ? Primeiro ciclo de MabThera? (via intravenosa) com CHOP + 7 ciclos de MabThera? SC 1.400 mg com CHOP (21 dias / ciclo), ou um total de 6 ciclos (Primeiro ciclo IV e depois 5 ciclos de SC em associação com CHOP), se uma remissão completa for alcançada após 4 ciclos. ? Primeiro ciclo de MabThera? (via intravenosa) com CHVP-interferona + 5 ciclos de MabThera? SC 1.400 mg com CHVP-interferona (21 dias / ciclo). Tratamento de manutenção Após resposta à terapia de indução, os pacientes não tratados previamente podem receber a terapia de manutenção com MabThera® SC 1.400 mg em dose fixa, uma vez a cada dois meses até a progressão da doença ou por período máximo de dois anos (12 administrações no total). Após resposta à terapia de indução, os pacientes com recaída / refratários podem receber terapia de manutenção com MabThera? SC 1.400 mg em dose fixa, uma vez a cada três meses, até a progressão da doença ou por período máximo de dois anos (8 administrações no total). Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B MabThera? SC 1.400 mg deve ser utilizado em combinação com o esquema quimioterápico CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona e vincristina). O primeiro ciclo deve ser com MabThera? (via intravenosa). A dose recomendada de MabThera? SC 1.400 mg é uma dose fixa, independentemente da superfície de área corpórea (ASC), administrada no dia 1 de cada ciclo, a partir do ciclo 2 da quimioterapia, por sete ciclos (primeiro ciclo de MabThera? (via intravenosa) com CHOP + 7 ciclos de MabThera? SC com CHOP, totalizando 8 ciclos).

O componente glicocorticoide prednisona do esquema CHOP deve ser administrado por via intravenosa no dia 1 antes da administração de MabThera? SC 1.400 mg. Os outros componentes do esquema CHOP devem ser administrados após a administração de MabThera? SC 1.400 mg. Instruções de doses especiais Crianças e adolescentes A segurança e a eficácia de MabThera® SC 1.400 mg em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Idosos Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos (? 65 anos). Instruções para uso e manuseio A solução de MabThera® SC 1.400 mg (uma vez transferida do frasco-ampola para a seringa) é física e quimicamente estável por 48 horas entre 2 e 8 °C e, subsequentemente, por 8 horas a 30 °C, em luz difusa. MabThera® SC 1.400 mg é fornecido em frasco-ampola de uso único, estéril, livre de conservantes e apirogênico. Incompatibilidades Não foram observadas incompatibilidades entre MabThera® SC 1.400 mg e os materiais das seringas de polipropileno ou policarbonato ou materiais de aço inoxidável e agulhas de injeção.

9. REAÇÕES ADVERSAS

A informação presente neste item pertence ao uso de MabThera? em oncologia. Para informações relacionadas a indicações autoimunes, favor consultar a bula de MabThera? (via intravenosa). Resumo do perfil de segurança Durante o programa de desenvolvimento, o perfil de segurança de MabThera? SC 1.400 mg foi comparável ao da formulação intravenosa, com exceção de reações cutâneas locais. As reações cutâneas locais, que incluem reações no local de injeção, foram muito comuns em pacientes que receberam MabThera? SC 1.400 mg. No estudo de fase 3 SABRINA (BO22334), reações cutâneas locais foram relatadas em até 20% dos pacientes que recebiam MabThera? SC 1.400 mg. As reações cutâneas locais mais comuns no braço de MabThera? SC 1.400 mg foram eritema no local de injeção (13%), dor no local de injeção (7%) e edema no local da injeção (4%). Os eventos observados após 13 administração subcutânea foram leves a moderados, exceto por um paciente que relatou uma reação cutânea local de intensidade grau 3 (erupção cutânea no local de injeção) após a primeira administração de MabThera? SC 1.400 mg (ciclo 2). Reações cutâneas locais de qualquer grau no braço de MabThera? SC 1.400 mg foram mais comuns durante o primeiro ciclo subcutâneo (ciclo 2), seguido pelo segundo ciclo, e a incidência diminui com as injeções subsequentes. Reações adversas relatadas com o uso de MabThera? SC 1.400 mg O risco de reações agudas relacionadas à administração associado com a formulação subcutânea de MabThera? SC1.400 mg foi avaliado em dois estudos clínicos abertos envolvendo pacientes com linfoma folicular durante indução e manutenção (SABRINA/BO22334) e durante a manutenção apenas (SparkThera/BP22333). No estudo SABRINA, reações graves relacionadas à administração (grau ≥ 3) foram relatadas em dois pacientes (2%) após administração de MabThera? SC 1.400 mg.

Esses eventos foram erupção cutânea no local de injeção e boca seca, ambos de grau 3. No estudo SparkThera, não foi relatada nenhuma reação grave relacionada à administração. Reações adversas relatadas com o uso de MabThera? (via intravenosa) Experiência com linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica O perfil de segurança global de MabThera® em linfoma não Hodgkin e LLC tem por base dados de pacientes provenientes de estudos clínicos e da vigilância pós-comercialização. Esses pacientes foram tratados com MabThera® em monoterapia (como tratamento de indução ou tratamento de manutenção após tratamento de indução) ou em combinação com quimioterapia. As reações adversas ao medicamento (RAMs) observadas com maior frequência em pacientes recebendo MabThera® foram RRIs, que ocorreram na maioria dos pacientes durante a primeira infusão. A incidência de sintomas relacionados à infusão se reduz substancialmente com as infusões subsequentes e é de menos de 1% após oito doses de MabThera®. Ocorreram eventos infecciosos (predominantemente bacterianos e virais) em aproximadamente 30 – 55% dos pacientes durante estudos clínicos em pacientes com LNH e em 30 – 50% dos pacientes durante estudos clínicos em pacientes com LLC. As reações adversas sérias ao medicamento relatadas ou observadas com maior frequência foram: ? RRIs (incluindo síndrome de liberação de citocinas e síndrome de lise tumoral), vide item “Advertências e Precauções”. ? Infecções, vide item “Advertências e Precauções”. ? Eventos cardiovasculares, vide item “Advertências e Precauções”.

Outras RAMs sérias relatadas incluem reativação de hepatite B e LEMP (vide item “Advertências e Precauções”). As frequências de RAMs relatadas com MabThera® isolado ou em combinação com quimioterapia são resumidas na Tabela 1. Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de seriedade. As frequências são definidas como muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000) e desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis).

As RAMs identificadas somente durante a vigilância pós-comercialização, e para as quais a frequência não pôde ser estimada, são listadas como “desconhecida”. Tabela 1 RAMs relatadas em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização em pacientes com LNH e LLC tratados com MabThera® em monoterapia/manutenção ou em combinação com quimioterapia 14 Classe de Sistemas de Órgãos Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Desconhecid a Infecções e infestações Infecções bacterianas, infecções virais, +bronquite Sepse, +pneumonia, + infecção febril, +herpes zoster, + infecção do trato respiratório, infecções fúngicas, infecções de etiologia desconhecida, +bronquite aguda, + sinusite, hepatite B¹ Infecção viral séria² Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia, leucopenia, +neutropenia febril, + trombocitope nia Anemia, +pancitopenia, +granulocitop enia Distúrbios de coagulação, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatia Aumento temporário dos níveis séricos de IgM³ Neutropenia tardia³ Distúrbios do sistema imunológico Reações relacionadas à infusão4 , angioedema Hipersensibili dade Anafilaxia Síndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas4 , doença do soro Trombocitope nia reversível aguda relacionada à infusão4 Distúrbios do metabolismo e da nutrição Hiperglicemia , redução do peso, edema periférico, edema na face, LDH elevado, hipocalcemia Distúrbios psiquiátricos Depressão, nervosismo Distúrbios do sistema nervoso Parestesia, hipoestesia, agitação, insônia, vasodilatação, tontura, ansiedade Disgeusia Neuropatia periférica, paralisia dos nervos da face5 Neuropatia craniana, perda de outros sentidos5 15 Classe de Sistemas de Órgãos Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Desconhecid a Distúrbios oculares Distúrbio da lacrimação, conjuntivite Perda grave da visão5 Distúrbios do ouvido e do labirinto Zumbido, dor no ouvido Perda da audição5 Distúrbios cardíacos + infarto do miocárdio4 e 6 , arritmia, + fibrilação atrial, taquicardia, +distúrbio cardíaco + insuficiência do ventrículo esquerdo, + taquicardia supraventricul ar, + taquicardia ventricular, + angina, + isquemia miocárdica, bradicardia Distúrbios cardíacos graves4 e 6 Insuficiência cardíaca4 e 6 Distúrbios vasculares Hipertensão, hipotensão ortostática, hipotensão Vasculite (predominant emente cutânea), vasculite leucocitoclásti ca Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Broncoespas mo4 , doença respiratória, dor no peito, dispneia, aumento da tosse, rinite Asma, bronquiolite obliterante, distúrbio pulmonar, hipóxia Doença pulmonar intersticial7 Insuficiência respiratória4 Infiltração pulmonar Distúrbios gastrintestin ais náusea Vômito, diarreia, dor abdominal, disfagia, estomatite, constipação, dispepsia, anorexia, irritação na garganta Aumento abdominal Perfuração gastrintestinal 7 Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Prurido, erupção cutânea, + alopecia Urticária, sudorese, suores noturnos, +distúrbio cutâneo Reações cutâneas bolhosas graves, síndrome de StevensJohnson, 16 Classe de Sistemas de Órgãos Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Desconhecid a necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)7 Distúrbios musculoesqu eléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos Hipertonia, mialgia, artralgia, dor nas costas, dor no pescoço, dor Distúrbios renais e urinários Insuficiência renal4 Distúrbios gerais e condições no local de administraçã o Febre, calafrios, astenia, cefaleia Dor do tumor, rubor, malestar, síndrome do frio, + fadiga, + calafrios, + falência múltipla de órgãos4 Dor no local da aplicação Investigações Níveis reduzidos de IgG Para cada termo, a contagem para a frequência teve como base as reações de todos os graus (de leve a grave), com exceção dos termos marcados com “+”, para os quais a contagem para frequência teve como base somente as reações graves (grau ≥ 3 dos critérios comuns de toxicidade do NCI). Somente a frequência mais alta observada nos estudos é relatada. ¹ inclui reativação e infecções primárias; frequência com base no regime R-FC em LLC recidivante/refratária ² vide também seção infecções abaixo ³ vide também seção reações adversas hematológicas abaixo 4 vide também seção reações relacionadas à infusão abaixo. Raramente foram relatados casos fatais 5 sinas e sintomas de neuropatia craniana.

Ocorreram em diversos momentos até vários meses após a conclusão da terapia com MabThera® 6 observadas principalmente em pacientes com condições cardíacas anteriores e/ou quimioterapia cardiotóxica e estiveram associadas principalmente a reações relacionadas à infusão 7 inclui casos fatais Os termos a seguir foram relatados como eventos adversos durante os estudos clínicos, mas foram relatados com uma incidência semelhante ou inferior nos braços com MabThera® em comparação com os braços de controle: hematotoxicidade, infecção neutropênica, infecção do trato urinário, distúrbio dos sentidos, pirexia. Foram relatados sinais e sintomas indicativos de uma reação relacionada à infusão em mais de 50% dos pacientes em estudos clínicos com MabThera® (via intravenosa) e eles foram predominantemente observados durante a primeira infusão, normalmente dentro da primeira à segunda hora.

Esses sintomas consistem principalmente em febre, calafrios e tremores. Outros sintomas incluem rubor, angioedema, broncoespasmo, vômito, náusea, urticária/erupção cutânea, fadiga, cefaleia, irritação na garganta, rinite, prurido, dor, taquicardia, hipertensão, hipotensão, dispneia, dispepsia, astenia e características de síndrome de lise tumoral. Ocorreram reações graves relacionadas à infusão (como 17 broncoespasmo e hipotensão) em até 12% dos casos. Em alguns casos foram relatadas reações adicionais de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível. Foram relatadas com frequência menor ou desconhecida exacerbações de condições cardíacas preexistentes, como angina pectoris ou insuficiência cardíaca congestiva ou distúrbios cardíacos graves (insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, fibrilação atrial), edema pulmonar, falência múltipla de órgãos, síndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas, insuficiência renal e insuficiência respiratória. A incidência de sintomas relacionados à infusão reduziu substancialmente nas infusões intravenosas subsequentes e foi de < 1% dos pacientes no oitavo ciclo de tratamento com MabThera®. Descrição de reações adversas selecionadas Infecções MabThera® induz depleção de células B em cerca de 70 – 80% dos pacientes, mas foi associado a uma redução nas imunoglobulinas no soro só em uma minoria dos pacientes. Infecções localizadas por cândida, bem como herpes zoster, foram relatadas com uma incidência maior no braço com MabThera® nos estudos randomizados. Foram relatadas infecções graves em cerca de 4% dos pacientes tratados com MabThera® em monoterapia. Foram observadas frequências mais altas de infecções no geral, incluindo infecções de grau 3 ou 4, durante o tratamento de manutenção com MabThera® até 2 anos, em comparação com a observação. Não houve toxicidade cumulativa em termos de infecções relatadas ao longo de um período de tratamento de 2 anos. Além disso, foram relatadas outras infecções virais sérias, novas, reativadas ou exacerbadas, algumas das quais fatais, com o tratamento com MabThera®.

A maioria dos pacientes recebeu MabThera® em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células-tronco hematopoiéticas. São exemplos dessas infecções virais sérias infecções causadas pelos vírus do herpes (Cytomegalovirus, Varicella zoster e Herpes simplex), vírus de JC (leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP)) e vírus da hepatite C. Também foram relatados em estudos clínicos casos de LEMP fatal que ocorreram após a progressão da doença e o retratamento. Foram relatados casos de reativação da hepatite B, a maioria dos quais ocorreu em pacientes que receberam MabThera® em combinação com quimioterapia citotóxica. Foi observada progressão de sarcoma de Kaposi em pacientes expostos a MabThera® com sarcoma de Kaposi preexistente. Esses casos ocorreram em indicações não aprovadas e a maioria dos pacientes era HIV positivo. Reações adversas hematológicas Em estudos clínicos com MabThera® em monoterapia administrado por 4 semanas, ocorreram alterações hematológicas em uma minoria dos pacientes, que foram normalmente leves e reversíveis. Foi relatada neutropenia grave (grau 3/4) em 4,2%, anemia em 1,1% e trombocitopenia em 1,7% dos pacientes. Durante o tratamento de manutenção com MabThera® por até 2 anos, foram relatadas leucopenia (5% versus 2%, grau 3/4) e neutropenia (10% versus 4%, grau 3/4) com uma incidência maior em comparação com a observação. A incidência de trombocitopenia foi baixa (< 1%, grau 3/4) e não foi diferente entre os braços de tratamento. Durante os ciclos de tratamento em estudos com MabThera® em combinação com quimioterapia, leucopenia de grau 3/4 (R-CHOP 88% versus CHOP 79%), neutropenia (R-CVP 24% versus CVP 14%; R-CHOP 97% versus CHOP 88%) foram normalmente relatadas com frequências maiores em comparação com a quimioterapia isolada. No entanto, a maior incidência de neutropenia em pacientes tratados com MabThera® e quimioterapia não esteve associada a uma incidência maior de infecções e infestações em comparação com os pacientes tratados com quimioterapia isolada. Não foram relatadas diferenças na incidência de anemia. Foram relatados alguns casos de neutropenia tardia que ocorreu mais de 4 semanas após a última infusão de MabThera®. Em estudos com MabThera® em pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom, foram observados aumentos temporários dos níveis séricos de IgM após o início do tratamento, o que pode estar associado à hiperviscosidade e sintomas relacionados.

O aumento temporário do IgM normalmente retornou pelo menos ao nível basal dentro de 4 meses. Reações adversas cardiovasculares Durante estudos clínicos com MabThera® em monoterapia foram relatadas reações cardiovasculares em 18,8% dos pacientes com os eventos relatados com maior frequência sendo de hipotensão e hipertensão. Foram relatados casos de arritmia (incluindo taquicardia ventricular e supraventricular) e angina pectoris de grau 3 ou 4 durante a infusão. Durante o tratamento de manutenção, a incidência de distúrbios cardíacos de grau 3/4 foi semelhante entre pacientes tratados com MabThera® e a observação. Eventos cardíacos foram relatados como eventos adversos sérios (incluindo fibrilação atrial, infarto do miocárdio, insuficiência do ventrículo esquerdo e isquemia miocárdica) em 3% dos pacientes tratados com MabThera® em comparação com < 1% na observação. Em estudos que avaliaram MabThera® em combinação com quimioterapia, a incidência de arritmias cardíacas de grau 3 e 4, predominantemente arritmias 18 supraventriculares como taquicardia e flutter/fibrilação atrial, foi maior no grupo de R-CHOP (14 pacientes, 6,9%), em comparação com o grupo de CHOP (3 pacientes, 1,5%). Todas essas arritmias ocorreram no contexto de uma infusão de MabThera® ou estiveram associadas a condições de predisposição, como febre, infecção, infarto agudo do miocárdio ou doença respiratória e cardiovascular preexistente. Não foi observada diferenças entre os grupos de R-CHOP e CHOP na incidência de eventos cardíacos de grau 3 e 4, incluindo insuficiência cardíaca, doença miocárdica e manifestações de doenças arteriais coronarianas. Sistema respiratório Foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, alguns com resultado fatal. Distúrbios neurológicos Durante o período de tratamento (incluindo a fase de tratamento que inclui R-CHOP por no máximo oito ciclos), quatro pacientes (2%) tratados com R-CHOP, todos com fatores de risco cardiovasculares, apresentaram acidentes vasculares cerebrais tromboembólicos durante o primeiro ciclo de tratamento. Não houve diferenças entre os grupos de tratamento na incidência de outros eventos tromboembólicos. Em contrapartida, três pacientes (1,5%) apresentaram eventos vasculares cerebrais no grupo de CHOP, todos os quais ocorreram durante o período de acompanhamento. Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) / síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada.

Um diagnóstico de SEPR/SLPR requer confirmação por exame de imagem do cérebro. Os casos relatados haviam reconhecido fatores de risco para SEPR/SLPR, incluindo doença subjacente dos pacientes, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia. Distúrbios gastrintestinais Foi observada perfuração gastrintestinal, em alguns casos levando à morte, em pacientes que receberam MabThera® para tratamento de linfoma não Hodgkin. Na maior parte dos casos, MabThera® foi administrado com quimioterapia. Níveis de IgG No estudo clínico que avaliou a terapia de manutenção com MabThera® em linfoma folicular recidivante/refratário, os níveis medianos de IgG ficaram abaixo do limite inferior da normalidade (LIN) (< 7 g/L) após o tratamento de indução tanto no grupo de observação quanto no grupo com MabThera®. No grupo de observação, o nível mediano de IgG subsequentemente aumentou para acima do LIN, mas permaneceu constante no grupo de MabThera®. A proporção de pacientes com níveis de IgG abaixo do LIN foi de cerca de 60% no grupo de MabThera® ao longo do período de tratamento de 2 anos, ao passo que diminuiu no grupo de observação (36% após 2 anos). Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Foram relatadas muito raramente necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais. Subpopulações de pacientes – MabThera® em monoterapia Pacientes idosos (≥ 65 anos): A incidência de RAMs de todos os graus e de RAMs de grau 3/4 foi semelhante nos pacientes idosos e nos pacientes mais novos (< 65 anos).

Doença volumosa Houve uma incidência maior de RAMs de grau 3/4 em pacientes com doença volumosa em comparação com pacientes sem doença volumosa (25,6% versus 15,4%). A incidência de RAMs de qualquer grau foi semelhante entre esses dois grupos. Retratamento O percentual de pacientes que relataram RAMs no retratamento com ciclos adicionais de MabThera® foi semelhante ao percentual de pacientes que relataram RAMs na exposição inicial (RAMs de qualquer grau e de grau 3/4). . 19 Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova via de administração e nova concentração no país, e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Formulações intravenosa e subcutânea Experiência limitada com doses maiores que as doses intravenosas aprovadas de MabThera? (via intravenosa), originada de estudos clínicos em humanos, está disponível. A maior dose testada até o momento é de 5.000 mg (2.250 mg/m2 ), testada em um estudo de escalonamento de dose em pacientes com leucemia linfocítica crônica. Nenhum sinal de segurança adicional foi identificado. Pacientes que tiverem experiência de superdose devem ter a sua infusão interrompida imediatamente e serem cuidadosamente monitorados. A formulação subcutânea foi inadvertidamente administrada pela via intravenosa a três pacientes no estudo clínico de MabThera? SC 1.400 mg (SABRINA BO22334) com uma dose máxima de até 2.780 mg, sem efeito indesejado. Pacientes que tiveram experiência de superdose ou erro de medicação com MabThera? SC 1.400 mg devem ser cuidadosamente monitorados. Observar a necessidade de monitoramento regular da contagem de células do sangue e para risco aumentado de infecções, enquanto os pacientes estiverem com células B depletadas. Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. MS ? 1.0100.0548 Farm. Resp.: Tatiana Tsiomis Díaz ? CRF-RJ nº 6942 Fabricado para F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basileia, Suíça, por F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça. Registrado, importado e distribuído no Brasil por: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Est. dos Bandeirantes, 2.020 ? CEP 22775-109 ? Rio de Janeiro/RJ CNPJ: 33.009.945/0023-39 Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289 www.roche.com.br

USO RESTRITO A HOSPITAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 15/04/2019. CDS 28.0C_Prof _SC Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)* Apresentações relacionadas 05/04/2013 0258239/13-2 Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 05/04/2013 0258239/13-2 Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 05/04/2013 VPS: - Resultados de eficácia (nota: exclusão de informações conforme orientação dessa Agência). VPS Solução para diluição para infusão. Caixa com 2 frascos com 10 mL cada (100 mg /10 mL) Caixa com 1 frasco com 50 mL (500 mg /50 mL) 21/06/2013 0498818/13-3 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 08/02/2013 0106920/13-9 Notificação de Alteração de Texto de Bula 11/06/2013 VP: - O que saber antes de usar esse medicamento? - Quais os males que este medicamento pode me causar? VPS: - Advertências e precauções; - Cuidados de armazenamento do medicamento; - Resultados de eficácia. VP / VPS Solução para diluição para infusão. Caixa com 2 frascos com 10 mL cada (100 mg /10 mL) Caixa com 1 frasco com 50 mL (500 mg /50 mL) 2 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)* Apresentações relacionadas 19/12/2013 1068567/13-7 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 19/12/2013 1068567/13-7 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 19/12/2013 VP: - Quais os males que este medicamento pode me causar? VPS: - Advertências e precauções; - Reações adversas; - Superdose. VP / VPS Solução para diluição para infusão. Caixa com 2 frascos com 10 mL cada (100 mg /10 mL) Caixa com 1 frasco com 50 mL (500 mg /50 mL) 10/04/2014 0271960/14-6 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 06/05/2011 386603/11-3 Inclusão de Nova Indicação Terapêutica no País 31/03/2014 VP: - Como este medicamento funciona? - Como devo usar este medicamento? - Quais os males que este medicamento pode me causar? - Dizeres legais VPS: - Indicações; - Resultados de eficácia; - Características farmacológicas; - Advertências e precauções; - Posologia e modo de usar; - Reações adversas; VP / VPS Solução para diluição para infusão. Caixa com 2 frascos com 10 mL cada (100 mg /10 mL) Caixa com 1 frasco com 50 mL (500 mg /50 mL) 3 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)* Apresentações relacionadas - Dizeres legais 27/10/2014 0962438/14-4 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 24/09/2014 0802317/14-4 Alteração de Texto de Bula 16/10/2014 VPS: - Resultados de Eficácia - Posologia e Modo de usar VPS Solução para diluição para infusão. Caixa com 2 frascos com 10 mL cada (100 mg /10 mL) Caixa com 1 frasco com 50 mL (500 mg /50 mL) 07/04/2016 1518639/16-3 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 1) 11/04/2014 2) 28/03/2013 1) 0278349/14- 5 2) 0238050/13- 1 1) Alteração de Posologia (IV) 2) Inclusão de Via de Administração (SC) 1) 21/03/2016 2) 14/12/2015 1) VP (IV): - Quais os Males que este Medicamento pode me causar? 1) VPS (IV): - Resultados de Eficácia - Posologia e Modo de Usar - Reações Adversas 2) VP e VPS (SC): bula nova VP/VPS IV: Caixa com 2 frascos com 10 mL cada (100 mg /10 mL) Caixa com 1 frasco com 50 mL (500 mg /50 mL) SC: Caixa contendo 1 frasco ampola de 15 mL (1400 mg/11,7 mL) 4 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)* Apresentações relacionadas 02/06/2016 1859811/16-1 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 02/06/2016 1859811/16-1 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 02/06/2016 1) VP e VPS (IV): - Dizeres Legais 2) VP e VPS (SC): - Atualização de versão VP/VPS IV: Caixa com 2 frascos com 10 mL cada (100 mg /10 mL) Caixa com 1 frasco com 50 mL (500 mg /50 mL) SC: Caixa contendo 1 frasco ampola de 15 mL (1400 mg/11,7 mL) 06/09/2016 2258353/16-0 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 06/09/2016 2258353/16-0 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 06/09/2016 1) VP (SC) - Quais males este medicamento pode me causar? 2) VPS (SC): - Resultados de Eficácia; - Posologia e Modo de Usar; - Reações Adversas. VP/VPS IV: Caixa com 2 frascos com 10 mL cada (100 mg /10 mL) Caixa com 1 frasco com 50 mL (500 mg /50 mL) SC: Caixa contendo 1 frasco ampola de 15 mL (1400 mg/11,7 mL) 5 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)* Apresentações relacionadas 11/10/2016 2379906/16-4 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 08/09/2015 0797885/15-5 / 2011818/16-0 Inclusão de Local de Fabricação do Produto a Granel / Inclusão de Local de Fabricação do Produto em sua Embalagem Primária 10/10/2016 1) VPS (SC e IV): - Resultados de Eficácia (IV); - Características Farmacológicas (SC); - Advertências e Precauções (SC); - Posologia e Modo de Usar (SC e IV); - Dizeres legais (IV) VP/VPS IV: Caixa com 2 frascos com 10 mL cada (100 mg /10 mL) Caixa com 1 frasco com 50 mL (500 mg /50 mL) SC: Caixa contendo 1 frasco ampola de 15 mL (1400 mg/11,7 mL) 28/06/2018 0517841/18-0 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 NA NA Ofício nº 0157569184/20 18, GFARM /ANVISA, recebido em 01/03/2018 NA VP: - Quando não devo utilizar este medicamento? - O que devo saber antes de usar este medicamento? - Quais os males que este medicamento pode me causar? VPS: - Contraindicações - Advertências e Precauções - Reações adversas VP/VPS IV: Caixa com 2 frascos com 10 mL cada (100 mg /10 mL) Caixa com 1 frasco com 50 mL (500 mg /50 mL) SC: Caixa contendo 1 frasco ampola de 15 mL (1400 mg/11,7 mL) 6 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)* Apresentações relacionadas 15/04/2019 Não disponível Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 28/08/2018 0849170/18-4 Alteração Menor de Excipiente do Produto Terminado Ofício nº 0302477196/ GPBIO 08/04/2019 VPS: - Composição (IV) - Advertências e Precauções (IV e SC) VP: - Composição (IV) - O que devo saber antes de usar este medicamento? (IV e SC) VP/VPS IV: Caixa com 2 frascos com 10 mL cada (100 mg /10 mL) Caixa com 1 frasco com 50 mL (500 mg /50 mL) SC: Caixa contendo 1 frasco ampola de 15 mL (1400 mg/11,7 mL)

Composição

• Cada frasco com 10 ml contém:

• Princípio ativo: rituximabe 100 mg

• Excipientes: citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 80, cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

Dosagem

Conforme orientação médica.

Conteúdo da Embalagem

Solução para diluição para infusão

Caixa com 2 frascos com 10 ml cada (100 mg /10 ml)