Venclexta 10mg, caixa com 14 comprimidos

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
 

VENCLEXTA® (venetoclax) é indicado para o tratamento da Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) em pacientes adultos
VENCLEXTA® (venetoclax), em combinação com os agentes hipometilantes azacitidina ou decitabina, ou em combinação com citarabina em baixa dose, é indicado para pacientes recém- diagnosticados com Leucemia Mieloide Aguda (LMA) e que são inelegíveis para quimioterapia intensiva, a critério do médico.
 

Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é um tipo de câncer que afeta os glóbulos brancos, chamados linfócitos B, e os linfonodos. Na LLC, os linfócitos B se multiplicam mais rapidamente e vivem por mais tempo, de modo que há muitos deles no sangue.
Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é um câncer das células precursoras mieloides do sangue (blastos mieloides). As alterações nestas células impedem que os blastos mieloides se tornem células sanguíneas maduras. Como resultado, há um acúmulo de blastos imaturos na medula e no sangue. Por sua vez, há muitos poucos glóbulos vermelhos, plaquetas e granulócitos (tipo de glóbulo branco).
VENCLEXTA® (venetoclax) pertence a um grupo de medicamentos chamados inibidores da célula de linfoma B (Bcl-2). VENCLEXTA® (venetoclax) funciona bloqueando esta proteína no corpo. Esta é uma proteína que ajuda as células cancerosas a sobreviverem. O bloqueio desta proteína ajuda a matar e reduzir o número de células cancerosas. Ele também retarda o agravamento (piora) da doença.
A superexpressão da Bcl-2 tem sido demonstrada em várias doenças malignas do sangue e tumores sólidos, e tem sido implicada como um fator de resistência para determinados agentes terapêuticos. VENCLEXTA® (venetoclax) se liga diretamente à Bcl-2, ativando a morte celular programada, chamada de apoptose.
Seu médico dará a orientação necessária com relação ao tempo médio estimado para o início da ação terapêutica do medicamento.
 

Em pacientes com LLC, VENCLEXTA® (venetoclax) não deve ser administrado em combinação a outros medicamentos que inibam fortemente a enzima do fígado CYP3A, no início do tratamento e durante a fase de escalonamento de dose.
 

VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser mantido em sua embalagem original e conservado em temperatura ambiente entre 15 e 30°C.
Embalagem destinada ao tratamento de manutenção (frasco com comprimidos revestidos de 100 mg): Após aberto, válido por 58 dias.
Os números de lote, datas de fabricação e validade estão na embalagem.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
 

O comprimido revestido contendo 10 mg de venetoclax é apresentado como comprimido redondo, biconvexo, de coloração amarelo claro, com gravação “V” em um dos lados e “10” no outro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
 

• Síndrome da Lise Tumoral (SLT):

Pacientes apresentaram Síndrome de Lise Tumoral, incluindo eventos fatais com necessidade de diálise quando tratados com VENCLEXTA® (venetoclax). A SLT é causada pela ruptura rápida das células cancerosas. Quando as células cancerosas são destruídas, libertam o seu conteúdo, conduzindo a níveis elevados de certas substâncias químicas (por exemplo, ácido úrico, potássio, fósforo) e baixos níveis de cálcio no sangue. Altos, ou baixos, níveis destas substâncias podem causar sérios danos aos rins e a outros órgãos, podendo levar à insuficiência renal súbita ou morte. As alterações no seu sangue que podem levar a SLT podem não ter sintomas. É muito importante realizar exames de sangue, a fim de tratar e prevenir a SLT. Os sintomas que podem estar associados com a morte celular rápida ou a SLT são: febre, calafrios, náusea, vômito, confusão, falta de ar, convulsão, arritmia cardíaca (batimento cardíaco irregular), urina escura ou turva, cansaço pouco comum, dor muscular e desconforto nas articulações. Se você notar qualquer um destes sintomas, contate o seu médico imediatamente.
Antes de começar a utilizar VENCLEXTA® (venetoclax), o seu médico fará exames de sangue e um exame (por exemplo, uma tomografia computadorizada) para determinar o risco de SLT. É importante manter seus agendamentos programados para exames de sangue.
Para ajudar a evitar a SLT, beba 6 a 8 copos (aproximadamente 1,5 a 2 litros) de água por dia, especialmente a partir dos 2 dias anteriores e no dia da sua primeira dose de VENCLEXTA® (venetoclax), e a cada vez que a dose for aumentada.
VENCLEXTA® (venetoclax) pode causar uma rápida redução do tumor e, portanto, representa um risco para SLT no início e durante a fase de escalonamento de dose. Alterações nos eletrólitos consistentes à SLT, que exigem rápido gerenciamento, podem ocorrer logo nas primeiras 6-8 horas após a primeira dose de VENCLEXTA® (venetoclax) e em cada aumento de dose.
O risco de SLT é constante, com base em vários fatores, incluindo comorbidades função renal particularmente reduzida), carga tumoral e esplenomegalia em LLC. Uma função renal reduzida aumenta ainda mais este risco. Você deve ser avaliado pelo médico quanto ao risco de SLT. Seu médico pode lhe dar medicamentos para ajudar a prevenir a SLT. Seu médico pode interná-lo antes do início do tratamento para a administração de fluídos por via intravenosa (na veia), realizar exames de sangue e verificar se há SLT. O médico deve monitorar sua composição sanguínea e gerenciar prontamente as anormalidades. O médico poderá empregar medidas mais intensivas (hidratação intravenosa, monitoramento frequente e hospitalização) com o aumento do risco global. O médico poderá interromper a dose se necessário; ao reiniciar VENCLEXTA® (venetoclax) as orientações para modificação de dose devem ser seguidas.
O uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) e um inibidor forte ou moderado da CYP3A aumentam a exposição de venetoclax e podem aumentar o risco de SLT no início e durante a fase de escalonamento de dose.
Além disso, os inibidores da P-gp podem aumentar a exposição ao venetoclax.
 

• Neutropenia:

Foram apresentadas neutropenias (diminuição do número de neutrófilos, glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo) de grau 3 ou 4 em pacientes com LLC tratados com VENCLEXTA® (venetoclax). Em pacientes com LMA, neutropenias de grau 3 ou 4 são comuns antes do início do tratamento. A contagem de neutrófilos pode piorar com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com um agente hipometilante ou com citarabina em baixa dose. A neutropenia pode recorrer com ciclos subsequentes da terapia. Durante todo o período do tratamento, os exames de sangue completos devem ser monitorados pelo seu médico. Interrupções da dose ou reduções da dose são recomendadas no caso de neutropenia grave. Devem ser consideradas medidas de suporte, incluindo antimicrobianos para qualquer sinal de infecção e o uso profilático de fatores de crescimento (por exemplo, G-CSF).
 

• Infecções graves:

Infecções graves, incluindo eventos de sepse e eventos com desfecho fatal, foram relatadas em pacientes tratados com VENCLEXTA® (venetoclax). Você deve ser monitorado e tratado imediatamente pelo seu médico quanto a febre e quaisquer sintomas de infecção. Interrompa a dosagem, caso solicitado pelo seu médico.
 

• Imunizações:

A segurança e eficácia de imunizações com vacinas de vírus atenuado durante ou após o uso de VENCLEXTA® (venetoclax) não foram estudadas. Você não deve receber vacinas vivas durante e após o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) até a recuperação das células B.
 

• Reprodução, gravidez e lactação:

Estudos em animais demonstraram toxicidade embriofetal.
Dados em animais: em estudos de desenvolvimento embrionário e fetal, VENCLEXTA® (venetoclax) foi administrado em camundongos fêmeas e coelhas grávidas para avaliar os efeitos potenciais após a implantação e subsequente desenvolvimento embrionário e fetal durante os respectivos períodos de gestação. Em camundongos, venetoclax foi associado com o aumento da perda pós-implantação e diminuição do peso corpóreo fetal em 150 mg/kg/dia (exposição materna de aproximadamente 1,2 vezes a exposição AUC humana na dose de 400 mg). Em coelhas, 300 mg/kg/dia de venetoclax produziu toxicidade materna, mas nenhuma toxicidade fetal (exposição materna de aproximadamente 0,2 vezes a exposição AUC humana na dose de 400 mg). Não foi observada teratogenicidade nos camundongos ou coelhas. Adicionalmente, o M27, principal produto do metabolismo de venetoclax que também possui atividade inibidora da Bcl-2, quando administrado na dose máxima viável de 250 mg/kg/dia em um estudo de desenvolvimento embriofetal de camundongo não produziu toxicidade embriofetal ou teratogênese. A dose de M27 de 250 mg/kg/dia resultou em exposições maternas que foram aproximadamente 9 vezes a exposição AUC humana a uma dose de 400 mg/dia de VENCLEXTA® (venetoclax).
Reprodução: mulheres com potencial reprodutivo devem fazer o teste de gravidez antes do início de VENCLEXTA® (venetoclax). Mulheres com potencial reprodutivo devem usar um contraceptivo efetivo durante todo o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) e no mínimo 30 dias após a última dose. Com base nos resultados obtidos em animais, a fertilidade masculina pode ser comprometida pelo tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).
Gravidez: VENCLEXTA® (venetoclax) não deve ser utilizado durante a gravidez. Não existem dados adequados e bem controlados sobre o uso de VENCLEXTA® (venetoclax) em mulheres grávidas. Os estudos com animais mostraram toxicidade embrionária e fetal.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação: a excreção de VENCLEXTA® (venetoclax) ou seus metabólitos no leite humano é desconhecida. Dados disponíveis em estudos com animais mostraram excreção de venetoclax/metabólitos de venetoclax no leite. O risco para recém-nascidos e/ou lactentes não pode ser excluído. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax).
 

• Insuficiência renal:

Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com insuficiência renal. Não é necessário qualquer ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (ClCr ≥ 30 mL/min).
Embora o comprometimento renal grave (ClCr ≥15 mL/min e <30 mL/min) não tenha afetado a farmacocinética do venetoclax em 6 pacientes com LMA, a experiência clínica é limitada e a dose recomendada não foi determinada para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min) ou em pacientes em diálise.
Pacientes com função renal diminuída (ClCr < 80 mL/min) podem exigir a profilaxia e monitoramento mais intensos para reduzir o risco de SLT quando o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) for iniciado.
 

• Insuficiência hepática:

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Recomenda-se uma redução da dose de 50% durante o tratamento em pacientes com insuficiência hepática grave. O monitoramento desses pacientes deve ser realizado mais de perto quanto aos sinais de toxicidade.
 

Experiência durante os estudos clínicos em LLC:
VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com obinutuzumabe:
A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com obinutuzumabe versus obinutuzumabe e clorambucil foi avaliada em um estudo aberto, randomizado (1:1) de fase 3 em pacientes com LLC não tratados previamente e com condições médicas coexistentes.
No momento da análise dos dados, a duração mediana da exposição ao venetoclax foi de 10,5 meses (intervalo: 1 a 13,5 meses) e ao obinutuzumabe e clorambucil por 6 e 12 ciclos, respectivamente.
No braço venetoclax + obinutuzumabe, eventos adversos levaram à descontinuação em 16% dos pacientes, reduções de dose em 21% dos pacientes e interrupções de dose em 74% dos pacientes. A reação adversa mais comum que levou à interrupção de dose de venetoclax foi a neutropenia.
 
Resumo das reações adversas reportadas com incidência ≥10% e >5% maior para todos os graus ou > 2% maior para os graus 3 ou 4 em pacientes tratados com venetoclax + obinutuzumabe comparado com clorambucil + obinutuzumabe

		VENCLEXTA® (venetoclax) + obinutuzumabe (número de pacientes =212)				clorambucil + obinutuzumabe (número de pacientes=214)
Reação adversa por órgão de sistema do corpo		Todos os graus % (Frequência)		Graus 3 ou 4 %		Todos os graus %		Graus 3 ou 4 %
Alterações no sistema sanguíneo e linfático
Neutropenia	60 (Muito Comum)		56		62		52
Alterações gastrointestinais
Diarreia	28 (Muito Comum)		4		15		<1
Inclui neutropenia e diminuição na contagem de neutrófilos

 
Outras reações adversas relatadas no braço venetoclax + obinutuzumabe são apresentadas abaixo:
Alterações no sistema sanguíneo e linfático: anemia (17%), neutropenia febril (6%), linfopenia (1%).
Alterações gastrointestinais: náuseas (19%), constipação (13%), vômitos (10%).
Alterações gerais e condições do local de aplicação: fadiga (15%).
Infecções e infestações: pneumonia (8%), infecções do trato respiratório superior (8%), infecções do trato urinário (5%), sepse (4%).
Investigações: aumento da creatinina no sangue (3%).
Alterações no metabolismo e nutrição: hiperuricemia (4%), hipercalemia (2%), hiperfosfatemia (2%), hipocalcemia (1%) Síndrome da Lise Tumoral (1%).
 
VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com rituximabe:
A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com rituximabe versus bendamustina em combinação com rituximabe foi avaliada em um estudo aberto randomizado de fase 3 em pacientes com LLC que receberam pelo menos uma terapia anterior. No momento da análise dos dados do estudo, a duração mediana da exposição foi de 22 meses no braço venetoclax + rituximabe em comparação com 6 meses no braço bendamustina + rituximabe.
As descontinuações devido a eventos adversos ocorreram em 16% dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe. As reduções de dose devido a eventos adversos ocorreram em 15% dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe. As interrupções da dose devido a eventos adversos ocorreram em 71% dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe. A reação adversa mais comum que levou à interrupção da dose de venetoclax foi a neutropenia.
Resumo das reações adversas reportadas com incidência ≥10% e >5% maior para todos os graus ou > 2% maior para os graus 3 ou 4 em pacientes tratados com venetoclax + rituximabe comparado com bendamustina+ rituximabe

	VENCLEXTA® (venetoclax) + rituximabe (número de pacientes =194)		bendamustina + rituximabe (número de pacientes=188)
Reação adversa por órgão de sistema	Todos os graus % (Frequência)	Graus 3 ou 4 %	Todos os graus %	Graus 3 ou 4 %
Alterações no sistema sanguíneo e linfático
Neutropenia	61 (Muito Comum)	58	44	39
Alterações gastrointestinais
Diarreia	40 (Muito Comum)	3	17	1
Infecções e infestações
Infecção do trato respiratório superior	22 (Muito Comum)	2	15	1
Alterações no metabolismo e nutrição
Síndrome da Lise Tumoral	3 (Comum)	3	1	1

 
Com base no perfil de segurança existente de VENCLEXTA® (venetoclax), outras reações adversas a medicamentos (todos os graus) relatadas no braço venetoclax + rituximabe do estudo clínico incluem:
Alterações no sistema sanguíneo e linfático: anemia (16%), neutropenia febril (4%), linfopenia (0%; considerada como reação adversa com base no mecanismo de ação).
Alterações gastrointestinais: náuseas (21%), constipação (14%), vômitos (8%).
Alterações gerais e condições do local de aplicação: fadiga (18%).     
Infecções e infestações: pneumonia (9%), infecções do trato urinário (6%), sepse (1%).
Investigações: aumento da creatinina no sangue (3%).
Alterações no metabolismo e nutrição: hipercalemia (6%), hiperfosfatemia (5%), hiperuricemia (4%), hipocalcemia (2%).
Durante o tratamento com agente único VENCLEXTA® (venetoclax) após a conclusão do tratamento combinado de venetoclax + rituximabe, as reações adversas mais comuns de todos os graus (≥ 10% dos pacientes) foram diarreia (19%), neutropenia (14%) e infecção do trato respiratório superior (12%). A reação adversa mais comum de grau 3 ou 4 (≥2% de pacientes) foi a neutropenia (11%).
 
VENCLEXTA® (venetoclax) em monoterapia:
A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) baseia-se em dados obtidos de 352 pacientes tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) em 2 estudos clínicos de Fase 2 e 1 de Fase 1. Os estudos envolviam pacientes com LLC tratados previamente, incluindo 212 pacientes com a deleção 17p e 148 pacientes que apresentaram falha com inibidor da via do receptor de célula B. Os pacientes foram tratados com 400 mg de VENCLEXTA® (venetoclax) em monoterapia uma vez ao dia após o período de escalonamento de dose.
As reações adversas graves mais frequentemente relatadas (≥ 2%) que não foram relacionadas à progressão da doença foram pneumonia e neutropenia febril. Interrupções do tratamento devido à eventos adversos não relacionadas à progressão da doença ocorreram em 9% dos pacientes.
Reduções de dose devido aos eventos adversos ocorreram em 13% dos pacientes. As interrupções da dose devido a eventos adversos ocorreram em 36% dos pacientes. Dos eventos adversos mais frequentes (≥ 4%), levando a reduções de dose ou interrupções, a neutropenia foi identificada como reação adversa (5% e 4%, respectivamente).
 
As reações adversas identificadas em 3 ensaios com pacientes com LLC previamente tratados utilizando um agente único, VENCLEXTA® (venetoclax) em monoterapia são apresentadas abaixo:
Reação muito comum:

• hipercalemia hiperfosfatemia, hipocalcemia.
• infecção do trato respiratório superior, pneumonia.
• fadiga.
• diarreia, vômito, náusea, constipação.
• neutropenia, anemia, linfopenia.

 
Reação comum:

• neutropenia febril.
• infecção do trato urinário, sepse.
• aumento da creatinina no sangue.
• Síndrome da Lise Tumoral, hiperuricemia.

 
Experiência durante os estudos clínicos em LMA:
A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina (N = 283) versus placebo com azacitidina (N = 144) foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, em pacientes com LMA recentemente diagnosticada.
A duração mediana do tratamento foi de 7,6 meses (intervalo: <0,1 a 30,7 meses) no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina e de 4,3 meses (intervalo: 0,1 a 24,0 meses) no braço de placebo com azacitidina.
O número mediano de ciclos de azacitidina foi de 7,0 (intervalo: 1,0 a 30,0) no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina e 4,5 (intervalo de 1,0 a 26,0) no braço de placebo com azacitidina.
No braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina, reações adversas graves foram relatadas em 83% dos pacientes, sendo as mais frequentes (≥5%) neutropenia febril (30%), pneumonia (23%) e sepse (16%). No braço de placebo com azacitidina, foram notificadas reações adversas graves em 73% dos pacientes.
No braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina, as reações adversas levaram à descontinuação do tratamento com venetoclax em 24% dos pacientes, redução da dose de venetoclax em 2% e interrupções da dose de venetoclax em 72%.
No estudo VIALE-A a incidência de eventos adversos que levaram à morte no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina foi de 22,6%. Os eventos adversos mais comuns (> 2%) que levaram à morte foram pneumonia (3,9%) e sepse (2,1%).No braço do placebo + azacitidina, a incidência de eventos adversos que levaram à morte foi de 20,1%, com sepse (3,5%) e pneumonia (2,1%) como as reações mais comuns que levaram à morte.
No braço de placebo com azacitidina, as reações adversas levaram a interrupções do tratamento com placebo em 20% dos pacientes, reduções da dose de placebo em 4% e interrupções da dose de placebo em 57%.
No braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina, nenhum evento levou à descontinuação do venetoclax em ≥5% dos pacientes.
As reações adversas mais frequentes (≥5%) que levaram a interrupções da dose de venetoclax no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina foram neutropenia febril (20%), neutropenia (20%), pneumonia (14%), trombocitopenia (10%) e sepse (8%). No braço de placebo com azacitidina, as reações adversas mais frequentes (>5%) que levaram à interrupção da dose de placebo foram pneumonia (14%), neutropenia (10%) e sepse (6%). Entre os pacientes que atingiram a liberação da medula óssea de células leucêmicas 53% foram submetidos a interrupções de dose para CTN <500microlitro.
As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina foram de 7% (21/283) e 15% (43/283), respectivamente.
 
Reações adversas comuns (≥10%) relatadas com incidência ≥5% mais alta (todos os graus) ou ≥2% mais alta (grau ≥3) em pacientes tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) + azacitidina em comparação com placebo + azacitidina:

Reação adversa por sistema corporal	Todos os graus (Frequência)	VENCLEXTA® (venetoclax) + azacitidina (N=283)		Placebo + azacitidina (N=144)
		Todos os graus (%)	Grau ≥3 (%)	Todos os graus (%)	Grau ≥3 (%)
Alterações no sistema sanguíneo e linfático
Trombocitopenia	Muito comum	51	48	41	38
Neutropenia	Muito comum	45	45	30	28
Neutropenia febril	Muito comum	42	42	19	19
Anemia	Muito comum	28	26	21	20
Alterações gastrointestinais
Náusea	Muito comum	44	2	35	<1
Diarreia	Muito comum	41	5	33	3
Vômitos	Muito comum	30	2	23	<1
Estomatite	Muito comum	12	<1	6	0
Alterações gerais e condições do local de aplicação
Fadiga	Muito comum	21	3	17	1
Astenia	Muito comum	16	4	8	<1
Infecções e infestações
Sepse	Muito comum	18	18	14	14
Alterações no metabolismo e nutrição
Diminuição do apetite	Muito comum	25	4	17	<1
Alterações musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Artralgia	Muito comum	12	<1	5	0
Distúrbio do sistema nervoso
Tontura/síncope	Muito comum	19	4	8	1
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Dispneia	Muito comum	13	3	8	2
Distúrbios vasculares
Hemorragia	Muito comum	38	10	37	6
Hipotensão	Muito comum	10	5	6	3

 
Outras reações adversas (todos os graus) relatadas no braço venetoclax + azacitidina são apresentadas abaixo:
Alterações gastrointestinais: dor abdominal (11%)
Alterações hepatobiliares: colecistite /colelitíase (4%)
Infecções e infestações: pneumonia (34%), infecção do trato urinário (9%)
Investigações: bilirrubina no sangue aumentada (7%), diminuição de peso (13%)
Distúrbios do metabolismo e da nutrição: hipocaliemia (29%), síndrome da lise tumoral (1%)
Distúrbios do sistema nervoso: cefaleia (11%)
 
A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina (N=84) e decitabina (N=31) foi avaliada em um estudo não randomizado, em pacientes com LMA recentemente diagnosticada.

• VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina:

As reações adversas mais frequentes (≥ 30%) de qualquer grau foram náusea (64%), diarreia (61%), trombocitopenia/redução da contagem de plaquetas (54%), neutropenia/redução da contagem de neutrófilos (46%), hipocalemia (35%), neutropenia febril (39%), vômitos (38%), fadiga (36%) e pneumonia (38%).
Eventos adversos graves foram relatados em 77% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (≥ 5%) foram neutropenia febril e pneumonia.
Descontinuações de venetoclax devido a eventos adversos ocorreram em 25% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento (≥2%) foram neutropenia febril e pneumonia.
Interrupções de dosagem devido a eventos adversos ocorreram em 68% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção da dose (≥5%) foram neutropenia febril, neutropenia/ redução da contagem de netrófilos e pneumonia.
Reduções de dose devido a reações adversas ocorreram em 1% dos pacientes. Redução da dose ocorreu em 1 paciente devido a diminuição da contagem de neutrófilos.
As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com azacitidina foram de 2,4% (2/84) e 8,3% (7/84), respectivamente.
 

• VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com decitabina:

As reações adversas mais frequentes (≥30%) de qualquer grau foram trombocitopenia/ redução da contagem de plaquetas (71%), neutropenia febril (65%), náusea (65%), fadiga (45%), pneumonia (45%), diarreia (45%), hipocalemia (35%), hipotensão (35%), diminuição do apetite (32%), tontura (39% para PT único), vômitos (39%), neutropenia/redução da contagem de neutrófilos (35%) e dor de cabeça (32%).
Eventos adversos graves foram relatados em 81% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (≥5%) foram neutropenia febril, pneumonia, bacteremia e sepse.
Descontinuações de VENCLEXTA® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 26% dos pacientes. A reação adversa mais frequente que levou à descontinuação do tratamento (≥ 5%) foi pneumonia.
Interrupções de dosagem de VENCLEXTA® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 65% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção da dose (≥ 5%) foram neutropenia/neutropenia febril, contagem de neutrófilos diminuída e pneumonia e redução da contagem de plaquetas.
Reduções de dose de VENCLEXTA® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 6% dos pacientes. Nenhum evento foi relatado para mais de um paciente.
As taxas de mortalidade em 30 e 60 dias observadas com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com decitabina foram de 6% (2/31) e 10% (3/31), respectivamente.
No braço de decitabina do estudo M14-358, a incidência de eventos adversos que levaram à morte foi de 19,4%. As reações adversas mais comuns que levaram à morte foram bacteremia (3,2%) e pneumonia (3,2%).
 
A segurança de VENCLEXTA® (venetoclax) (dose diária de 600 mg) em combinação com citarabina em baixa dose (N=142) versus placebo com citarabina em baixa dose (N=68) foi avaliada em um estudo randomizado (baseado em um acompanhamento de 6 meses com data de corte em 15 de agosto de 2019), duplo-cego, em pacientes com LMA recentemente diagnosticada. A duração mediana do tratamento foi de 4,1 meses (intervalo: <0,1 a 23,5 meses) no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com o citarabina em baixa dose e 1,7 meses (intervalo: 0,1 a 20,2 meses) no braço de placebo com citarabina em baixa dose.
O número mediano de ciclos de citarabina em dose baixa foi de 4 (intervalo: 1,0 a 22,0) no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em dose baixa e 2 (intervalo de 1,0 a 22,0) (28 dias por ciclo) no braço de placebo com citarabina em baixa dose.
Foram notificadas reações adversas graves em 67% dos pacientes no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose, sendo os mais frequentes (≥10%) pneumonia (20%), neutropenia febril (17%) e sepse (13%). No braço de placebo com citarabina em dose baixa, reações adversas graves foram relatadas em 62% dos pacientes. Os mais frequentes foram neutropenia febril (18%), sepse (18%) e pneumonia (16%).
No braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose, as reações adversas levaram a descontinuações do tratamento em 26% dos pacientes, reduções da dose de venetoclax em 10% e interrupções da dose de venetoclax em 63%.
No estudo VIALE-C, a incidência de eventos adversos que levaram à morte no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em dose baixa foi de 23,2%. As reações adversas mais comuns que levaram à morte foram pneumonia (4,9%), choque séptico (3,5%) e sepse (2,8%). No braço do placebo + citarabina em dose baixa, a incidência de reações adversas que levaram à morte foi de 20,6%, com choque séptico (4,4%) sendo a reação mais comum que levou à morte.
No braço de placebo com citarabina em baixas doses, as reações adversas levaram a descontinuações do tratamento com placebo em 24% dos pacientes, reduções da dose de placebo em 7% e interrupções da dose de placebo em 51%.
A reação adversa mais frequente que levou à descontinuação do venetoclax no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em dose baixa foi pneumonia (7%); sepse (4%) foi a reação adversa mais frequente, levando à descontinuação no braço de placebo com citarabina em dose baixa.
As reações adversas mais frequentes (≥2%) que levaram a reduções de dose no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose foram trombocitopenia (2%). As reações adversas mais frequentes (≥5%) que levaram à interrupção da dose no braço de VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com o citarabina em baixa dose foram neutropenia (23%), trombocitopenia (15%), pneumonia (8%), neutropenia febril (8 %) e anemia (6%), e no braço de placebo com citarabina em baixa dose foram pneumonia (12%), trombocitopenia (9%), neutropenia febril (7%), neutropenia (6%) e sepse (6%). Entre os pacientes que atingiram a depuração da leucemia na medula óssea, 37% foram submetidos a interrupções de dose de VENCLEXTA® (venetoclax) para CTN <500/µL.
As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixas doses foram de 13% (18/142) e 20% (29/142), respectivamente.
 
Reações adversas comuns (≥10%) relatadas com incidência ≥5% mais alta (todos os graus) ou ≥2% mais alta (grau ≥3) em pacientes tratados com VENCLEXTA® (venetoclax) + citarabina em baixa dose em comparação com placebo + citarabina em baixa dose:

Reação adversa por sistema corporal	Todos os graus (Frequência)	VENCLEXTA® (venetoclax) + citarabina em baixa dose (N=142)		Placebo + citarabina em baixa dose (N=68)
		Todos os graus (%)	Grau ≥3 (%)	Todos os graus (%)	Grau ≥3 (%)
Alterações no sistema sanguíneo e linfático
Trombocitopenia	Muito comum	50	50	46	44
Neutropenia	Muito comum	53	53	22	21
Neutropenia febril	Muito comum	32	32	29	29
Anemia	Muito comum	29	27	22	22
Alterações gastrointestinais
Náusea	Muito comum	43	1	31	0
Diarreia	Muito comum	33	3	18	0
Vômitos	Muito comum	29	<1	15	0
Dor abdominal	Muito comum	12	0	4	1
Infecções e infestações
Pneumonia	Muito comum	30	25	22	22
Investigação
Aumento de bilirrubina no sangue	Muito comum	11	2	1	0
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Hipocalemia	Muito comum	31	12	25	16
Distúrbio do sistema nervoso
Dor de cabeça (cefaleia)	Muito comum	14	0	4	0
Tontura/síncope	Muito comum	14	2	6	0
Distúrbios vasculares
Hemorragia	Muito comum	42	11	31	7

 
Outras reações adversas a medicamentos relatadas no braço venetoclax + citarabina em dose baixa são apresentadas abaixo:
Alterações gastrointestinais: estomatite (10%)
Perturbações gerais e alterações no local de administração: fadiga (16%), astenia (12%)
Alterações hepatobiliares: colecistite/colelitíase (2%)
Infecções e infestações: sepsis (15%), infecção do trato urinário (7%)
Investigações: peso diminuído (10%)
Distúrbios do metabolismo e da nutrição: diminuição do apetite (22%), síndrome da lise tumoral (6%)
Alterações musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: artralgia (8%) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: dispneia (8%) Afecções vasculares: hipotensão (10%)
 

• VENCLEXTA® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose:

As reações adversas mais frequentes (≥30%) de qualquer grau foram náusea (70%), trombocitopenia/redução da contagem de plaquetas (61%), diarreia (50%), hipocalemia (49%), neutropenia/redução da contagem de neutrófilos (46%), neutropenia febril (44%), fadiga (43%), diminuição do apetite (37%), anemia/hemoglobina reduzida (32%) e vômitos (30%).
Eventos adversos graves foram relatados em 91% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (≥ 5%) foram neutropenia febril, pneumonia e sepse.
Descontinuação de VENCLEXTA® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 33% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento com venetoclax (≥2%) foram trombocitopenia, sepse e hemorragia intracraniana.
Reduções de dose de VENCLEXTA® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 7% dos pacientes. A reação adversa mais frequente que levou a reduções de dose (≥2%) foi a trombocitopenia.
Interrupções de dosagem de VENCLEXTA® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 59% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção de venetoclax (≥5%) foram trombocitopenia e neutropenia.
Reações adversas importantes:
A Síndrome da Lise Tumoral é um importante risco identificado quando se inicia a terapia com VENCLEXTA® (venetoclax).
 

• Leucemia Linfocítica Crônica

Estudos de monoterapia (M13-982 and M14-032):
Nos estudos clínicos iniciais de Fase I para determinação de dose, que tiveram uma fase de escalonamento de dose mais curta (2-3 semanas) e dose inicial mais alta, a incidência de SLT foi de 13% (10/77; 5 SLT laboratoriais; 5 SLT clínicas), incluindo 2 eventos fatais e 3 eventos de insuficiência renal aguda, com um paciente necessitando de diálise.
Em 168 pacientes com LLC iniciando com uma dose diária de 20 mg e aumentando ao longo de 5 semanas até uma dose diária de 400 mg, a taxa de SLT nestes estudos foi de 2%. Todos os eventos foram de SLT laboratorial (anormalidades laboratoriais que se encaixavam em ≥ 2 dos seguintes critérios no prazo de 24 horas de cada um: potássio > 6 mmol/L, ácido úrico > 476 µmol/L, cálcio < 1,75 mmol/L ou fósforo > 1,5 mmol/L) ou foram reportados como eventos de SLT e ocorreram em pacientes que tinham um nódulo linfático com medida ≥ 5 cm e/ou uma CAL ≥ 25x109/L. Todos os eventos foram resolvidos no prazo de 5 dias. Nestes pacientes não foram observados eventos de SLT com consequências clínicas tais como insuficiência renal aguda, arritmias cardíacas ou morte súbita e/ou convulsões. Todos os pacientes tiveram uma ClCr ≥ 50 mL/min.
 
Estudo GO28667 (MURANO):
No estudo aberto, randomizado, de fase 3 (MURANO), a incidência de SLT em pacientes tratados com venetoclax + rituximabe foi de 3% (6/194). Após 77/389 pacientes terem sido incluídos no estudo, o protocolo foi alterado para incluir a profilaxia SLT e as medidas de monitoramento descritas no modo de uso. Todos os eventos de SLT ocorreram durante a fase de escalonamento de dose de VENCLEXTA® (venetoclax) e foram resolvidos em 2 dias. Todos os 6 pacientes completaram a fase de escalonamento de dose e atingiram a dose diária recomendada de 400 mg de VENCLEXTA® (venetoclax). Não foi observado SLT clínica em pacientes que seguiram o cronograma atual de escalonamento de dose de 5 semanas e profilaxia de SLT e medidas de monitoramento descritas no modo de uso. As taxas de anormalidades laboratoriais grau ≥ 3 para relevantes para SLT foram hipercalemia 1%, hiperfosfatemia 1% e hiperuricemia 1%.
 
Estudo BO25323 (CLL14):
No estudo aberto, randomizado, de fase 3 (BO25323 (CLL14)), a incidência de SLT foi de 1% (3/212) em pacientes tratados com venetoclax + obinutuzumabe. Todos os 3 eventos de SLT foram resolvidos e não levaram à retirada do estudo. Em resposta aos eventos de SLT, a administração de obinutuzumabe foi atrasada em 2 casos.
 

• Leucemia Mieloide Aguda

Estudos VIALE-A e VIALE-C:
No estudo randomizado de fase 3 (VIALE-A) com venetoclax em combinação com azacitidina, a incidência de SLT foi de 1,1% (3/283, 1 SLT clínica) e no estudo de fase 3 (VIALE-C) a incidência de SLT foi de 5,6% (8/142, 4 SLT clínicas, 2 das quais fatais). Os estudos exigiram redução da contagem de glóbulos brancos para <25 x 109/L antes do início do venetoclax e um esquema de escalonamento da dose, além da profilaxia padrão e medidas de monitoramento. Todos os casos de SLT ocorreram durante o escalonamento da dose.
 
Neutropenia:
Neutropenia é um risco identificado no tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax)
 
Leucemia Linfocítica Crônica:
-              Estudo GO28667 (MURANO):
No estudo MURANO, a neutropenia foi relatada em 61% (todos os graus) dos pacientes no braço venetoclax + rituximabe. Quarenta e três por cento dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe sofreram interrupção de dose e 3% dos pacientes descontinuaram o venetoclax devido à neutropenia. A neutropenia de grau 3 foi reportada em 32% dos pacientes e neutropenia de grau 4, em 26% dos pacientes. A duração mediana da neutropenia de grau 3 ou 4 foi de 8 dias (intervalo: 1-712 dias). As complicações clínicas da neutropenia, incluindo a neutropenia febril, infecções grau ≥3 e graves, ocorreram a uma taxa menor em pacientes tratados no braço venetoclax + rituximabe em comparação com as taxas relatadas em pacientes tratados com bendamustina + rituximabe: neutropenia febril 4% versus 10%, infecções grau ≥3 18% versus 23%, infecções graves 21% versus 24%.
 
Estudo BO25323 (CLL14):
No estudo BO25323 (CLL14), a neutropenia (todos os graus) foi relatada em 58% dos pacientes no braço venetoclax + obinutuzumabe. Quarenta e um por cento sofreram interrupção de dose, 13% tiveram redução de dose e 2% descontinuaram venetoclax devido à neutropenia. Neutropenia de grau 3 foi relatada em 25% dos pacientes e neutropenia de grau 4, em 28% dos pacientes. A duração mediana das neutropenias de grau 3 ou 4 foi 22 dias (intervalo: 2 a 363 dias). As seguintes complicações da neutropenia foram relatadas no braço venetoclax + obinutuzumabe versus clorambucil + obinutuzumabe, respectivamente: neutropenia febril 6% versus 4%, infecções de grau > 3 19% versus 16% e infecções graves 19% versus 14%.
 

• Leucemia Mieloide Aguda Estudo VIALE-A:

No estudo VIALE-A, foi relatada neutropenia de grau ≥ 3 em 45% dos pacientes. Os seguintes eventos foram relatados no braço venetoclax + azacitidina versus o braço placebo + azacitidina, respectivamente: neutropenia febril 42% versus 19%, infecções de grau ≥3 64% versus 51% e infecções graves 57% versus 44%.
 
M14-358:
No estudo M14-358, foi relatada neutropenia em 35% (todos os graus) e 35% (graus 3 ou 4) dos pacientes tratados com venetoclax + decitabina.
 
Estudo VIALE-C:
No estudo VIALE-C, neutropenia de grau ≥3 foi relatada em 53% dos pacientes. Foram relatados os seguintes eventos no braço no venetoclax + citarabina em baixa dose versus o braço placebo + citarabina em baixa dose, respectivamente: neutropenia febril 32% versus 29%, infecções de grau ≥3 43% versus 50% e infecções graves 37% versus 37 %.
 

Se você se esquecer de tomar uma dose de VENCLEXTA® (venetoclax) no período de 8 horas do horário em que normalmente toma o medicamento, deverá tomá-la o quanto antes, retomando o tratamento normalmente, de acordo com o escalonamento de dose e o horário habitual.
Se você se esquecer de tomar uma dose por mais de 8 horas do horário em que normalmente toma o medicamento, entre em contato com o seu médico. A dose esquecida NÃO deverá ser tomada, retomando o esquema de administração no dia seguinte, de acordo com o escalonamento de dose e o horário habitual.
Se você vomitar após a tomada da dose, não tomar uma dose adicional no dia. Tomar a próxima dose prescrita no horário habitual.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião- dentista.
 

Doses diárias de até 1200 mg de VENCLEXTA® (venetoclax) foram avaliadas em estudos clínicos. Não há nenhuma experiência de superdosagem nos estudos clínicos. Se uma superdosagem for suspeita, o tratamento deve consistir em medidas gerais de suporte.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.
 

VENCLEXTA® (venetoclax) é predominantemente metabolizado pela enzima CYP3A4.

• Inibidores da CYP3A:

A coadministração de cetoconazol aumentou a Cmáx de venetoclax em 130% e a AUC∞ em 540%. A coadministração de ritonavir aumentou a Cmáx de venetoclax em 140% e a AUC em 690%.
Em comparação com 400 mg de venetoclax administrados isoladamente, a administração concomitante de posaconazol com 50 mg e 100 mg de venetoclax resultou em aumento de 61% e 86% na Cmax de venetoclax, respectivamente. A AUC24 do venetoclax foi 90% e 144% maior, respectivamente.
Para pacientes que requerem o uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) com inibidores fortes da CYP3A (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, ritonavir) ou inibidores moderados da CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino, diltiazem, dronedarona, eritromicina, fluconazol, verapamil) a administração deve ser realizada. Você deve ser monitorado de perto para sinais de toxicidade ao VENCLEXTA® (venetoclax).
Retome a dose de VENCLEXTA® (venetoclax) que estava sendo administrada antes do início do uso do inibidor da CYP3A, 2 a 3 dias após a descontinuação do uso do inibidor.
Evite produtos à base de toranja (grapefruit), laranja-azeda e carambola durante o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax), uma vez que contém inibidores da CYP3A.
 

• Inibidores da OATP1B1/1B3 e P-gp:

A coadministração de uma dose única de rifampicina, uma inibidora da OATP1B1/1B3 e P-gp, aumentou a Cmax de venetoclax em 106% e a AUC∞ em 78%.
Evite o uso concomitante de venetoclax com inibidores da P-gp (ex: amiodarona, captopril, carvedilol, ciclosporina, felodipino, quercetina, quinidina, ranolazina, ticagrelor) no início e durante a fase de escalonamento de dose. Se for necessário utilizar um inibidor da P-gp, monitore atentamente os sinais de toxicidades.
 
Indutores da CYP3A:
A coadministração de rifampicina, um forte indutor da CYP3A, uma vez ao dia, diminuiu a Cmax de venetoclax em 42% e a AUC∞ em 71%. Evitar o uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) com indutores fortes da CYP3A (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, Erva-de-São-João) ou indutores moderados da CYP3A (por exemplo, bosentana, efavirenz, etravirina, modafinila, nafcilina). Considerar tratamentos alternativos com menos indutores da CYP3A.
 
Azitromicina:
O uso concomitante de venetoclax com azitromicina diminuiu a Cmax de venetoclax em 25% e o AUC∞ em 35%. Não é necessário ajuste de dose quando o venetoclax é coadministrado com azitromicina.
 
Efeitos de VENCLEXTA® (venetoclax) em outros medicamentos:

• Varfarina:

Em um estudo de interação medicamento-medicamento em pacientes saudáveis, uma administração única de venetoclax com varfarina resultou em um aumento de 18% a 28% na Cmax e na AUC∞ da R-varfarina e S-varfarina. Uma vez que venetoclax não foi administrado em estado estacionário, recomenda-se que a razão normalizada internacional (INR) seja cuidadosamente monitorada em pacientes recebendo varfarina.
 

• Substratos de P-gp:

A administração de uma única dose de 100 mg de VENCLEXTA® (venetoclax) com digoxina resultou em um aumento de 35% na Cmax de digoxina e um aumento de 9% na AUC∞ de digoxina. Portanto, a coadministração de substratos P-gp de índice terapêutico estreito (por exemplo, digoxina, everolimo e sirolimo) com VENCLEXTA® (venetoclax) deve ser evitada. Se um substrato de P-gp de índice terapêutico estreito deve ser usado, ele deve ser tomado pelo menos 6 horas antes de VENCLEXTA® (venetoclax).
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.